专访哈佛抗衰老研究：我们离长生不老究竟还有多远？
专访哈佛抗衰老研究：我们离长生不老究竟还有多远？
提到长生不老，映入很多人脑海的画面可能是——
寻找长生不老药的秦始皇
“超长待机”的英国女王
各种打着抗衰老牌子的药品广告
上溯先秦，下至今夕，人类从来没有停止过追寻长寿的脚步。尽管传说中的长生不老药还没有找到，但打着这个旗号的各种虚假宣传却层出不穷。
直到现代医学建立和完善的一两百年来，衰老研究才渐渐步入正轨。
那么，到底如何评价衰老?有什么真正可靠的方法可以用来减缓衰老？我们离长生不老的目标还有多远？
带着这些问题，我们采访了Yuancheng Lu博士，他所在的David Sinclair实验室，正在从事抗衰相关前沿研究，就在今年三月，Sinclair实验室在Cell上发表了给年老动物服用NAD前体逆转血管衰老，显著提高耐力的文章[1]。
如何认识衰老？
“我们最痛心的，就是大众对真实抗衰老研究的不了解。” Yuancheng在采访开始时这样说道。
我们每个人都终将面临衰老，但对衰老的真正内涵却知之甚少。一个个体的寿命时长（多少岁？）很好判断，但其衰老程度（有多老？）却难以衡量。
“每个人的衰老过程都会有这样那样的表现形式，彼此相似又各有不同，研究起来极为复杂。”
通常一些比较有代表性的衰老表现包括：毛细血管减少，体重流失，皮肤质量下降，以及一些神经退行性疾病、代谢疾病的并发……
但这些指标不仅个体差异大、难以量化，而且研究耗时漫长。能否找到一些可以代表衰老程度的标志物，便于人们对衰老的研究呢？
“近年来在科学界逐渐得到认可的DNA甲基化时钟(DNA methylation clock)[3]和衰弱指数(frailty index)[4]是我们比较看好的衰老程度衡量指标，个体越衰老，这两者的数值越高。”
每个人，都将老去。
Yuancheng特别强调，要理解衰老，除了个体差异性，更关键的一点在于理解衰老的全身性。
“所有衰老相关疾病的共性就是随着年龄增加，发病率升高。就像洪流到来，靠大坝阻拦，一旦某处决堤，所有其他的身体机能都会开始受到影响。即使治好其中一项，最终也会被其他各种并发症拖垮，这就是衰老的短板效应。”
“但是反过来想，如果我们可以预防这个全身衰老的过程，也就可以间接延缓多种疾病的发生。”
节食延寿——现代衰老研究的一个里程碑
二十世纪三十年代，美国康奈尔大学生物学家Clive McCay首先发现，在不造成营养不良的情况下限制实验小鼠的卡路里摄入（对，就是节食），能使它们的寿命显著延长——30%的卡路里限制(Calorie Restriction, CR)直接增加了50%的平均寿命和极限寿命，换算成人类寿命的话，意味着平均多活40岁。
节食竟可以延缓衰老，如此简单的方法，听上去似乎一时很难令人信服。卡路里限制和寿命的关系也一度被埋没在一片质疑声中。
“争议的一个核心在于，类似的增加寿命的方法是不是在高等哺乳动物中也一样存在。这种卡路里限制的积极影响，对人类是否也同样适用。”
想要证明这个问题，就要用灵长类动物进行试验，而灵长类动物的生命周期相比啮齿类的小鼠要长得多，从实验材料到变量控制，难度也都要大得多。
但这些困难并没有阻挡人们探索的步伐。经过几代科学家的不懈坚持，威斯康辛大学的Ricki J. Colman等人终于在2009年**报道了卡路里限制对延缓恒河猴死亡和心血管等疾病发病的效果。这项研究已经默默进行了二十多年，终于发表在Science上。
研究结果证实了之前的理论：在节食（CR）组，本应步入老年的猴子，依然神采奕奕，步伐稳健，显著超越同龄的没有饮食限制的对照组。
今年一项对人类的研究也表明，减少15%能量摄入并坚持2年的人群，体内与癌症、糖尿病发病率正相关的氧化应激水平较常人更低。虽然这些工作没有完全终结关于节食增寿的争论，但毫无疑问支持了这个简单的猜想，鼓舞更多研究者投身该领域。
老态龙钟的对照组（左）和精神矍铄的CR组（右)，猴子年龄为27.6岁。
“七分饱延年益寿固然好，但不是每个人都能抵挡住美食的诱惑。”所以，近二三十年来，科学家们开始研究在卡路里限制中发挥作用的基因通路。“理解这些通路，并进一步寻找特异性的靶向药物，就有希望能在不减少饮食的情况下，模拟卡路里限制的效果延长寿命。这方面科学研究有了很大的进展。”
找寻内在机制——与衰老抗争
“我们实验室长期以来在研究一种与克服机体老化相关的蛋白家族——去乙酰化酶（Sirtuins），并发现该家族成员之一——SIRT1基因很可能是节食延寿过程的重要因子。因为当这个基因被敲除后，节食就无法再延长寿命，但如果在小鼠大脑中过SIRT1，则能够延长小鼠的寿命。"
David Sinclair实验室于2003年发现了红葡萄皮中含量丰富的白藜芦醇（resveratrol）能够激活SIRT1。对接受高脂饮食的小鼠喂食白藜芦醇及其功能类似物(SRT1720)，能显著延长它们的寿命10%到40%的寿命。临床研究表明，白藜芦醇也能显著改善糖尿病患者的病理指标。
遗憾的是，对于接受正常饮食的小鼠，虽然也能延长8%到22%的平均寿命，但还达不到卡路里限制那样显著的效果。
“近年来我们不断积累的数据都指向一种解释，简单来说就是白藜芦醇等激活剂就像是给SIRT1增加加速器，提升它运转的速率；但随着年龄的增大，我们的身体在另一个方面也出现了不足，那就是SIRT1的燃料——NAD+。”
NAD+是细胞代谢中重要的中间产物，也是SIRT1发挥功能所必需的底物，2013年Sinclair实验室发表Cell文章，表明中年动物NAD+含量只有年轻时的一半。
“这就好比，汽车燃油不足，加速器再多也跑不快。”
白藜芦醇，NAD+与SIRT1，就像加速器，燃油和汽车的关系。图片来源：VectorStock（由Yuancheng修改后提供）
在2013年的Cell中， Sinclair实验室发现给22个月大的年老小鼠补充NAD+的前体NMN，可将其肌肉中的线粒体功能逆转回到6个月大时的水平，相当于把人类的从60-70岁回复到20-30岁的水平。
2017年，Sinclair实验室又发现，给年老小鼠补充NMN，能帮助这些小鼠抵御化学药物或辐射等造成的DNA损伤，使DNA修复酶的活性接近年轻小鼠水平。基于此项研究，美国宇航局（NASA）也在与David合作，希望未来能帮助宇航员抵御太空中的宇宙辐射 。
“今年，我们的这篇Cell中报道了SIRT1功能降低也是肌肉中血管衰老的主要原因，这造成年老小鼠耐力下降。而通过补充NMN提高NAD+水平，年老小鼠在跑步机上的跑步距离可以增加56%-80%。”
Sinclair lab的很多工作都在抗衰老领域有着里程碑的意义，David本人也一直活跃在为衰老研究争取经费和认可的前线。
另一研究组2016年的研究表明，给年老小鼠服用NAD+的另一种前体NR确实可以延长寿命。“仅服用6周，年老小鼠的平均寿命就增加3%，这将NAD+前体与有损寿命的兴奋剂彻底区分开来。”
关于NAD+的研究如雨后春笋般萌发，已经开始成为抗衰老的主流方向之一。在美国和日本，对于NAD+前体的相关临床试验已经展开，以验证其在人体中使用的安全性]。
“近年来科学家们也意识到，不同通路间都是有互相联系的。联合多种药物同时靶向不同通路，也将是未来的一个重要探索领域。”Yuancheng介绍道，“这将与近来研究比较火热的衰老细胞清除疗法、换血疗法、干细胞疗法等呈现百家争鸣、群雄逐鹿的景象。”
社会对此需要全新的认识
“根据默沙东老年医学手册的定义，如果某一种身体恶化的发生率不到人群的一半，我们称为疾病；超过一半以上，我们称之为衰老。衰老是一个很有前景和意义的研究领域，应用极其广泛，因为人群中的发生率极高。”
以令人闻之色变的癌症为例，假如人类明天天亮时彻底攻克癌症，让肿瘤从地球上消失，人类平均寿命据估计也只能延长2年左右，因为还有很多其他的健康风险，比如心血管疾病、肺病，老年痴呆等衰老相关疾病在威胁着每一个人。
兴致勃勃为驻波介绍实验室工作的吕学长(Yuancheng Lu)。图片来源：本文作者
“抗衰老的研究将是*能造福人类的科学。”社会对抗衰老的研究有需求，但相应的研究经费还不能满足这些需求。
每年美国国立卫生研究院(NIH)要分配大约300亿科研基金，其中大约11亿美元的经费投向了抗衰老的相关研究，占比不足4%，相当于癌症的五分之一。 “民间资助的体量也是一样的境况。大的药厂不愿意投资一个不能获得药物批准的临床试验，即使这个实验非常有希望在很多种疾病中得到回报。”
“衰老是一种疾病，一种发病率极高，症状多进展慢的疾病。”Sinclair实验室一直在致力于做的一件事，就是让科学界和政界接受这个观点。
“如果这个观点得到认可，抗衰老研究出的小分子就可以从鱼龙混杂的‘保健品’中分离，成为一种‘药物’。”这意味着相关的药物研发会受到更加严谨的科学的监管，同时更广泛的应用于人群，取得更高的回报率，从而吸引更多的资本支持抗衰老，形成良性循环。
“事实上，如果能够被认可为药物进行研发，抗衰老将拥有**的药物市场——不是每个人都会得糖尿病或癌症，但是几乎每个人都会变老。”
第一个被FDA批准开展临床试验的抗衰老药物Metformin。图片来源：www.everydayhealth.com
同时，由于衰老的全身性，抗衰老药物的研究可能对多种疾病起到防控作用，也因此可以有着相比传统药物更高的回报预期——“这也可以作为吸引民间资本的一个因素”。
目前第一个FDA批准开展临床试验的抗衰老药物Metformin(二甲双胍)，已经在糖尿病的治疗中使用多年。“这就是一个很好的例子，抗衰老药物一般由点及面地延缓衰老的进程，因此对例如糖尿病等多种衰老相关疾病都可能有良性的效果。”
假如我们能多活二十年
被问及有没有想过寿命延长对人类社会带来的伦理影响，Yuancheng学长表示自己经常收到类似问题。
如果每个人的寿命延长20年，那么社会资源的分配会不会出现不平衡？会不会导致富人比穷人，发达国家比发展中国家，有更高的生存机会？
“我们所开展的抗衰老研究，意义不仅在于延长寿命，更在于推迟衰老的开始。这样能够延长的是健康寿命，而不单单是生理寿命。”
一个很有意思的现象是，最长寿的人群事实上去世得相对较快，对个人幸福和医疗保健系统的负面影响较小；而大多数人群在生命晚期的生活质量低下，需要很多的医疗保障支持。“而如果我们的祖父祖母90岁都还能健康行走甚至运动，不论生活上还是经济上，我们所获得的都将远远超过药物的成本。”
“另一方面，由于疾病发生得到推迟，人们有更多的机会选择推迟自己退休的年龄，对社会创造更多的价值。”
David今年二月把抗衰老的议题，带到了Time杂志的封面。图片来源：Yuancheng提供
“对于第二个问题，首先我们必须认识到，这个差异目前广泛存在。”确实，根据Statista的统计，发达国家和欠发达国家的平均寿命相差将近15年。
“但是这并不代表我们没有解决的办法。”
David教授所创办的一些公司承诺将向全世界的国家提供抗衰老药物，这些药物的生产成本并不昂贵，实际上就在于研发成本要多少钱。有些药物的每天支出，在不久的将来可能不到一美元，它们能像抗生素和疫苗一样，惠及到每个人。
David曾在采访中描述了一个解决方案——哪个国家的药监部门(FDA)第一个认可衰老是一种疾病，认可并且批准抗衰老药物的临床试验，公司将以成本价为该国的公民提供抗衰老的药物。
“这将开创合作多赢的局面。”Yuancheng总结道。
尾声——“我们希望世界变得更好”
Yuancheng学长如是说道：“想象一下，假如你的工作真的能够帮助人类延续生命，提升生活质量，让成千上万的家庭实现四代，甚至五代同堂，这种意义远远将超过获得的物质财富本身。”
“不是吗？”
Time杂志全球*有影响力的100人之一：现年50岁的David Sinclair。图片来源：Yuancheng提供
David Sinclair在接受采访时曾讲过这么一句话，“I love doing science, the rest of it is just to make the world a better place to live.”
（MNM观察翻译：我热爱科研，剩下要做的就是让世界变得更美好）
他以此为志向，并获得成功，也可谓名至实归了。
