格列卫诞生记：难以复制的抗癌奇迹
格列卫诞生记：难以复制的抗癌奇迹
有人将它称为一个奇迹，也有人把它比作是杀死魔物的银色子弹。自2001年获批问世以来，格列卫（Gleevec，imatinib）在慢性白血病的治疗上取得了傲人的成绩，被誉为是人类抗癌史上的一大突破。
而在最近，随着一部电影的上映，格列卫这个名字，又再次成为了公众热议的话题。
癌症与染色体
让我们先把时钟拨回到100年前。当时的科学家们对癌症知之甚少，主流学界也简单地把癌症归因于病毒感染或是环境因素。但一名叫做西奥多·勃法瑞（Theodor Boveri）的科学家却不这么看。
在动物实验中，一些生理学家发现有丝分裂的异常，会让海胆出现类似于癌症发作的现象。
基于这些观察，西奥多也提出了几个假设：
· 肿瘤细胞的遗传物质也许不稳定
· 肿瘤可能是从单个癌细胞发育而来
· 染色体异常使肿瘤细胞的生长失控
这些导致肿瘤的遗传变化发生在比染色体更小的尺度上，所以我们无法通过显微镜观察。
▲西奥多的假设极富前瞻性（图片来源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）
以目前对癌症的理解，我们不难发现，西奥多百年前的假设竟如此富有前瞻性。但他的灵光一闪实在太过超前了——限于科研能力的局限，直到1921年，科学家们还相信人类的基因组里有48条染色体。可以想象，西奥多那不合时宜的天才想法，注定无法得到时代的验证与认可。
几十年后，随着细胞遗传学的兴起，科学家们方才意识到，染色体也许和疾病也有着关联：他们发现，罹患唐氏综合症的患者有3条21号染色体，而特纳氏综合症的患者，其X染色体会出现部分或完全的缺失。
这些病例清楚地证明染色体异常会导致疾病，那癌症是否也是染色体异常的后果呢？
起初，科学家们并没有达成共识。以白血病为例，一些肿瘤学家只是粗略地对它们进行了分析，然后宣布未能找到任何特殊的染色体异常。在1960年，当时一位著名的学者更是在大量分析后断言，在绝大部分的人类肿瘤细胞中，染色体都是正常的。
然而，同年刊登在《科学》杂志上的一篇论文，却给癌症研究领域带来了一场地震。
▲短短三段文字，永远改变了人类对白血病的认识（图片来源：CMLeukemia）
费城染色体
1956年，一名叫做彼得·诺维尔（Peter Nowell）的年轻人从海军退役，回到了故乡费城。在那里，他加入了宾夕法尼亚大学病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。
▲费城染色体的发现者之一彼得·诺维尔教授（图片来源：宾夕法尼亚大学纪念网站）
彼得也想探明染色体与血液癌症之间的关系。和当时的许多研究人员不同，他决定用一种新颖的染色技术标记染色体，好更清楚地看清它们的结构——细胞先在玻璃片上生长到一定阶段，再被泡在水中涨裂。随后，渗入细胞的姬姆萨染液（Giemsa Staining）能使染色体从细胞中显现出来。
“当时我对染色体一窍不通，”彼得在多年后的一次采访中回答为何要观察染色体：“我只是觉得不该把它们弃之一旁。”
人类历史的进程，总会在不经意下得到推动。彼得的好奇心很快带来了收获。没过多久，他与研究生一起发现了一个有趣的现象：在慢性骨髓性白血病（CML）患者的癌细胞中，第22号染色体明显要更短。
▲一些白血病患者的第22号染色体要明显更短（图片来源：《自然》）
研究人员们敏锐地意识到，这个染色体异常，或许就是此类慢性白血病的潜在病因。后续研究中，研究人员们进一步观察了7名白血病患者的染色体，每一名都带有短小的22号染色体。在接下来的几年中，彼得和他的同事们接连发表多篇论文，向全世界宣告他们的发现。
“每一个典型的病例，每一个细胞都带有这个变异，”彼得说道：“对我来说，这意味着两点。首先，这个遗传变异对这一类型的癌症发作至关重要；其次，这些肿瘤确实是从发生变异的单个细胞生长而来。”
整个癌症研究领域为之震动！
为了表彰宾夕法尼亚大学做出的这一重要发现，患者体内异常的22号染色体也被命名为“费城染色体”。2016年的圣诞节次日，88岁的彼得迎来了生命的终点。在费城近郊出生，也在费城近郊辞世。因为彼得，那座离他只有几十英里的城，永远在人类的抗癌史上留下了自己的名字。
寻找致癌的原因
费城染色体的发现是白血病研究领域的一个重要突破，但却不是终点。相反，它连新药研发道路上迈出的第一步都算不上。光靠染色体异常这一现象，我们依然不知道背后的致病机理。如果我们连疾病的根源都没搞清，又要如何去治疗它呢？
1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授在彼得的发现基础上，又前进了一层。她的团队发现，费城染色体之所以短，是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换，让22号染色体短上那么一截。
她敏锐地指出，这个特殊的易位背后，一定存在着某种特殊的致癌机理。
▲费城染色体的致癌原因
为了找到这个致癌机理，我们又等待了10年的时间。
1983年，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的学者们发现，由于两条染色体之间发生的交错易位，9号染色体上的Abl基因，恰好与22号染色体上的BCR基因连到了一块，产生了一条BCR-Abl融合基因。
这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶。对常规酪氨酸激酶而言，它们的活性受到了严格的控制，不会突然失控；但BCR-Abl蛋白则不同。它不受其他分子的控制，一直处于活跃状态。这就好像是细胞锁死了油门，导致不受控的细胞分裂，引起癌症。
当研究人员们将融合基因导入小鼠的体内后，小鼠果然出现了致命的白血病症状。这个发现也*终证实，BCR与Abl两条基因的融合，是此类白血病的根本原因。
而这一发现距离彼得在1960年发表的论文，已经过去了整整30年。直到这一刻，人类才从未知的领域中探索到了足够多的新知，准备迎接新药研发的挑战。
新药研发的漫漫长路
在上世纪80年代末，CibaGeigy公司（现属于诺华集团）的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，研究人员们发现一种2-苯氨基嘧啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。
尽管这种衍生物的特异性较差，无法直接用于治疗，但它却为新药研发人员们提供了一个研发的起点。
在这个化合物的基础上，研究人员们做了一系列的合成尝试，不断优化这一分子的特性：在嘧啶的3号位上添加的吡啶基团能增加其在细胞内的活性；苯环上添加的苯甲酰胺基团能增强对酪氨酸激酶的抑制能力；苯胺基苯环6号位的修饰进一步增强了对酪氨酸激酶的抑制；N-甲基哌嗪的侧链添加则极大地改善了这个分子的溶解度，使得口服用药成为可能。
▲新药研发绝非一步登天，其中离不开各种设计与优化
经过一系列的设计与修饰，这款分子彰显出了极高的特异性抑制能力。只要细胞表达BCR-Abl蛋白，其生长就会被这款分子抑制。研究人员相信是时候将它推进到下一阶段了。这款分子的代号是CGP57148B，后来有了一个更为响亮的名字——伊马替尼（imatinib）。
在小鼠实验中，研究人员们进一步优化了这款分子的疗程和剂量。这些小鼠接受了为期11天的治疗，每天使用3次药物。无论是腹腔给药（每公斤体重使用50mg），还是口服给药（每公斤体重使用160mg），在治疗的48个小时后，癌症都得到了明显的控制。
在治疗后的第八天，所有经过治疗的小鼠，症状都消失了。有三分之二（8/12）的小鼠在接下来的200天里，都没有出现疾病复发。这些积极数据，也终于将伊马替尼带到了人体试验的门前。
奇迹般的药物
1998年6月，伊马替尼迎来了历史性的一天——它终于进入了人体试验阶段。在这项1期临床试验中，研究人员们的主要目的，是寻找**耐受剂量，探索这款药物的安全性。研究招募了一群经过治疗，但病情依旧严重的患者，并让他们接受每日伊马替尼的口服疗法。
研究表明该药物不但耐受良好，而且有着堪称奇迹般的疗效：接受300mg剂量的54名患者中，有53名出现了血液学上的完全缓解（complete hematologic responses ，CHR）。
这一可喜的结果，迅速将伊马替尼带往了2期临床试验。1999年启动的2期临床试验再次验证了1期试验中观察到的积极疗效。
更为可喜的是，这些疗效看来相当持久：在治疗的一年半后，患者的无进展生存率依然达到了89.2%。基于其出色的治疗效果，美国FDA在2期临床试验后，就加速批准这款新药问世，治疗慢性骨髓性白血病。而这款药物的产品名，就是我们所熟知的格列卫。
▲3期临床中，格列卫的效果完胜标准疗法
获批之后，研究人员们完成了3期临床试验的工作。相比标准疗法，它在所有指标上都彰显出了显著的疗效。
在格列卫诞生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在确诊后活过5年。格列卫将这一数字从30%提高到了89%，且在5年后，依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。
为此，它也被列入了世界卫生组织的基本药物标准清单，被认为是医疗系统中“最为有效、最为安全，满足最重大需求”的基本药物之一。
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从某种意义上说，格列卫是一个不折不扣的奇迹。这不仅因为它不可思议的疗效，还因为它的成功难以复制。与其他癌症不同，慢性骨髓性白血病有着单一的病因。因此，仅仅是一款靶向药物，就能起到极好的效果。
但即便如此，从费城染色体的发现，到美国FDA的加速批准，中间依旧间隔了41年。新药研发之不易，由此也可见一斑。毫无疑问，格列卫的研发故事是科学转化的最佳案例，也掀开了靶向治疗癌症的新篇章。
观察君倡导：在抗癌创新疗法层出不穷的当下，我们也不应忘记，正是这些钻研基础科学的生物学家，以及推动新药问世的研发人员数十年如一日的坚守，才让拯救生命的创新药物成为可能。在这里，我们也向他们致以崇高的敬意！
