解答：关于长寿物质NMN的来龙去脉

前几期我们对NMN做了一个系统的初步介绍，内容比较多，理解起来可能有些困难。因此从今天起，小编会从中挑出一些重点或有争议的部分挨个给大家细细讲解～

今天的主题是进一步介绍NMN的来龙去脉，解答一下大家可能有的疑问。

增加NMN含量一定要靠补充剂吗？

首先，其实之前我们提到，NMN是一种人体内本身就存在的物质，在我们日常的天然食物来源中当然也存在着NMN。

富含NMN的食物（备注: NMN通过高压液相测定，范围值取不同获取方式的范围值）：

来源：Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice

表格中可以看到，诸如毛豆、西兰花、黄瓜和卷心菜的蔬菜每100g中含有0.25-1.88mg NMN。鳄梨和番茄等水果也含有0.26-1.60mg/100g。生牛肉和虾中的NMN含量较低，为0.06-0.42mg/100g。

没想到NMN含量最高的竟然是不显山不露水的毛豆，挑食的小编从来不吃毛豆，不知道你们喜不喜欢？

鉴于人类的红细胞中总共含有约50毫克NMN（未公布的研究数据），研究者推测，人体可以从各种日常食物来源中吸收NMN，以维持全身的生理功能，并有助于维持NAD+的生物合成。

但随着年龄的增长，NAD+消耗路径中的CD38对NAD+的消耗成倍增加，导致体内NAD+的水平不断下降，一般25岁以后，就会逐渐出现“入不敷出”的情况。

此时仅仅靠从食物中吸收NMN肯定是不够的。以NMN含量最高的毛豆为例，每100g毛豆中可含有1.88mg的NMN，而科学文献中对应的人体推荐剂量是每日补充8毫克/千克/天[1]可以减轻与年龄相关的生理衰退。如果小编没算错，按体重60kg的成年人来算的话，每天至少得吃25kg毛豆。

而且，食补还涉及到吸收转化率的问题，吃下去的毛豆不一定都能被吸收，在体内转化为NMN。

作为NAD+最直接的前体物质、最主要的合成原料，NMN的减少也会导致人体合成NAD+的效率降低，NAD+有多重要小编就不用重述了吧，缺少NAD+，我们的身体会自然地出现线粒体活性降低、DNA修复功能减弱等种种特征，加速衰老过程。想要不服老，我们此时就需要从外源补充NMN了。

要注意的是，由于NAD+的降低是随年龄进行的，所以补充多少NMN并没有定论，不用完全遵循文献中的“8mg/kg”，年纪小不用补充，年纪大就多补充，因人而异

NMN如何进入组织器官，再转变为NAD+？

之前几期中，我们直接给出了结论：NAD+分子量太大，无法直接进入组织； NR效率低，容易转变为烟酰胺；而NMN的优势就在于它不受限速酶的制约，能够直接进入细胞转变为NAD+，且没有副作用，不会影响补充合成途径中各种酶的活性。因此是补充NAD+的最佳手段。

实际上，一直以来人们对NMN进入体内后的药代动力学知之甚少，在今年以前，主要有两种解释NMN摄入细胞或组织的机制：

第一种认为，细胞可以通过特定转运蛋白直接摄取NMN。

这种假设得到了以下事实的支持：口服NMN五分钟内即可增加血浆中的NMN含量，随机外周器官中的NAD+含量也有显著提升。表明组织器官中存在活跃的NMN摄取系统。

口服NMN后2-3分钟进入血液，15分钟内提升组织中的NMN含量：

由上图可看出，小鼠口服NMN（300mg / kg）后，血浆中NMN含量（红色曲线）与肝脏中NAD+含量（蓝色曲线）随时间变化图[3]

口服NMN后迅速提升血液、肝脏等器官中的NAD+水平：

小鼠口服NMN组（红色）与对照组（蓝色）1小时后肝脏、骨骼肌与皮质的NAD+水平

第二种认为，细胞在摄取NMN前先通过外核苷酸酶（例如CD73）将NMN去磷酸化成NR，再进入细胞。即NMN是通过转变为NR发挥作用的。

然而这种假设却被一些实验事实所反驳：

一项实验使用了敲除NRK1的小鼠（NRK1是将NR在细胞内磷酸化为NMN的酶，假设二认为敲除NRK1则不能使NMN进入细胞转化为NAD+），在一次腹腔注射NMN（500mg / kg）后，相比正常小鼠，这些小鼠的肾脏和棕色脂肪组织中NAD+的生物合成缺乏有效增加。然而，在这些NRK1敲除小鼠中，NMN仍然导致肝脏中NAD +的含量强烈增加（相对于基础值增加了130％），表明NMN以NRK1非依赖性方式用于肝NAD +的生物合成。

类似的，NRK1在心脏和白色脂肪组织中几乎检测不到（Ratajczak等，2016）。然而有大量文献证实，服用NMN能增加心脏与白色脂肪组织中NAD+的生物合成。（Karamanlidis等人，2013；Stromsdorfer等人，2016；Yamamoto等人，2014[7]；Yoshino等人，2011）。实验结果暗示了这些器官能直接摄取NMN。

在今年1月7日，美国华盛顿大学医学院研究人在《自然·代谢》杂志上发表了他们的最新研究，他们找到了NMN的转运蛋白，NMN可以直接进入细胞。

研究者发现：一种名为Slc12a8的转运蛋白在细胞能量供应链条中扮演着重要角色，能将细胞代谢所需燃料直接输送至细胞中。在钠离子的帮助下，Slc12a8蛋白能直接将NMN运输到细胞中，并迅速发挥作用，用于NAD的生产。而当NAD水平下降时，细胞还会增强Slc12a8基因的表达，增加它们运输NMN的能力。

这次NMN转运体的发现印证了第一种假设，开启了NMN输送机制的另一道大门。当然也不能否认细胞可以通过去磷酸化摄取NMN的可能性，后续如果有文献能够合理地阐释，小编也会及时更新。就目前而言，“细胞可以通过特定转运蛋白直接摄取NMN”是小编在综合了NMN体内吸收分布的数据与最新文献进展之后更赞同的结论。

参考文献：

[1] Mills K , Yoshida S , Stein L , et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice[J]. Cell Metabolism, 2016:S1550413116304958.

[2] Yoshino J , Baur J A , Imai S I . NAD +, Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR[J]. Cell Metabolism, 2017:S1550413117306708.

[3] Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice.Cell Metabolism, v.24, no.6, 2016 Dec 13, p.795(12)

[4] Ratajczak J , Joffraud M , Trammell S A J , et al. NRK1 controls nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in mammalian cells[J]. Nature Communications, 2016, 7:13103.

[5] Karamanlidis G , Lee C F , Garcia-Menendez L , et al. Mitochondrial Complex I Deficiency Increases Protein Acetylation and Accelerates Heart Failure[J]. Cell metabolism, 2013, 18(2):239-250.

[6] Stromsdorfer K , Yamaguchi S , Yoon M , et al. NAMPT-Mediated NAD+ Biosynthesis in Adipocytes Regulates Adipose Tissue Function and Multi-organ Insulin Sensitivity in Mice[J]. Cell Reports, 2016:S2211124716309457.

[7] Takanobu Y , Jaemin B , Peiyong Z , et al. Nicotinamide Mononucleotide, an Intermediate of NAD+ Synthesis, Protects the Heart from Ischemia and Reperfusion[J]. PLoS ONE, 2014, 9(6):e98972-.

[8] Yoshino J , Mills K , Yoon M , et al. Nicotinamide Mononucleotide, a Key NAD+ Intermediate, Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice[J]. Cell Metabolism, 2011, 14(4):528-536.

[9] Katsyuba, E. et al. Nature 563, 354–359 (2018).