NMN与生物钟

生物钟分子机制的发现
 
美国布兰达斯大学的分子生物学教授Michael Rosbash和遗传学教授Jeffrey Hall，洛克菲勒大学的Michael W. Young在上个世纪80-90年代研究发现了生物钟的分子生物学机制，从而在2017年10月2日获得了诺贝尔生理学或医学奖。
 

果蝇生物钟机制简介

 

 
他们的发现是基于对果蝇的研究，简要来讲，果蝇生物钟的核心是细胞核中的一个基因，称为周期(Period)基因，简称Per。这个基因在白天大量表达，在细胞质中生成PER蛋白，PER蛋白在晚上进入细胞核，反过来又抑制其自身基因Per的表达，减少PER蛋白的合成，第二天早上PER蛋白被降解消除，被抑制的Per基因又重新开始工作，新一轮的PER蛋白合成重新开始。
 
这就象一只追着自己尾巴玩，一直转圈圈的狗狗。PER蛋白在细胞质中的浓度以24小时为周期波动，形成一个时钟信号。这个信号控制着其它的基因活动，从而使果蝇的生理代谢活动周期与地球的自转保持一致。
 
果蝇生物钟之所以会与24小时昼夜变化一致，是因为PER蛋白自己不能从细胞质进入细胞核，必须与一种叫做TIM的蛋白结合，依靠TIM蛋白的帮助才能进入细胞核，而TIM蛋白在白天光照条件下会被分解，因此只有等到晚上天黑以后PER蛋白才会在TIM的协助下进入细胞核。
 
进入细胞核的PER蛋白之所以会抑制Per基因的活动，是因为per基因由一个两种蛋白的复合物CYC/CLK启动，而PER蛋白进入细胞核后会与CYC/CLK复合物发生作用而使其失去启动基因的功能。
 
PER蛋白会被另外一种称为DBT的蛋白分解，TIM蛋白不仅可以将PER蛋白送入细胞核，还能保护PER不被DBT破坏。但是早上光照出现后，TIM蛋白会被分解，从而使得PER失去保护，也同时被DBT分解掉。
 
人类生物钟简介
 
自从科学家们通过果蝇第一次发现了生物钟的奥秘后，更多的研究也帮助我们逐渐了解了哺乳动物和人类的生物钟机制。
 

 

 
 
如上图，哺乳动物与果蝇的生物钟有些不同，图中白色部分代表细胞核，绿色代表细胞质。
 
简而言之，细胞核中两个基因Clock和Bmal1产生的蛋白结合形成二聚体BMAL1-CLOCK，这个复合物是哺乳动物生物钟的核心，它能启动一系列的其它基因，包括Per2和Cry，在细胞质中生成包含PER2蛋白和CRY蛋白在内的复合体，而此复合体会进入细胞核与BMAL1-CLOCK二聚体结合，使其失去启动基因的功能，反过来又减慢其自身基因Per2和Cry的工作。
 
跟果蝇生物钟一样，这也是一个负反馈循环过程，形成复合物BMAL1-CLOCK活性的波动，它造成一系列基因的表达波动，从而控制哺乳动物的整个生理代谢过程，使其与昼夜光照变化保持一致。
 
长寿蛋白SIRT1与哺乳动物生物钟的关系
 
长寿蛋白SIRT1在哺乳动物细胞中，从多个途径参与生物钟的反馈与控制过程。BMAL1-CLOCK复合物可启动长寿基因Sirt1生成长寿蛋白SIRT1，而SIRT1蛋白会抑制PER2，从而保护BMAL1-CLOCK的活性。另外，SIRT1也通过控制BMAL1的乙酰化，以及与BMAL1-CLOCK直接结合，参与生物钟振荡系统的控制。
 
NMN，NAD⁺与长寿蛋白SIRT1和生物钟的关系
 
长寿蛋白SIRT1的活性依靠NAD⁺维持，SIRT1工作时，NAD⁺会被降解为烟酰胺NAM，NAM被酶蛋白NAMPT催化合成为NMN，NMN再被催化又恢复为NAD⁺，这个代谢途径是保持NAD⁺浓度的关键。其中NAMPT酶的基因Nampt也需要由BMAL1-CLOCK启动，因此，NMN和NAD⁺的合成也受到生物钟节律的控制。而NAD⁺保持SIRT1的活性，对于生物钟节律的调控也非常重要。
 
由于基因修复的需要不断增加，人体中的NAD⁺随着年龄的增长而逐渐下降，长寿蛋白SIRT1的活性下降，其对生物钟的调控也逐渐发生变化。年轻时， Sirt1基因可以帮助保持生物钟的正常，而年老以后，Sirt1活性不足以维持生物钟正常的节律和强度变化，因此也会加速促进机体的衰老。
 
补充NMN对于保持生物钟健康的意义
 
生物钟需要SIRT1，SIRT1保持活性需要NAD⁺，而体内NAD⁺主要来源于NMN，合成NMN的酶是NAMPT，其催化速度有一个天花板，无法不受限制地增加NMN的供给来应对衰老过程中NAD⁺的下降。因此，根据个人年龄和身体状况，适当补充NMN，可以避开NAMPT的速度限制，使NAD⁺的水平保持在年轻的状态，从而维护生物钟的正常运转。而生物钟控制着身体里面的整个代谢过程，对于保持机体的整体健康，延缓衰老至关重要。