哪条信号通路途径最具有抗衰潜力

原标题：哪条信号通路途径最具有抗衰潜力

提到抗衰老您想到的第一个词是什么，运动，抗糖，防氧化？还是干细胞，端粒？人类从未停止过对抗衰老的探索，试图打破衰老的宿命。

如同爱情是文学永恒的话题，长生不老也是人类永恒的话题。

近年来，与抗衰老相关的各类“神药”甚嚣尘上，如李嘉诚投资的烟酰胺核糖 （Nicotinamide Riboside; NR）。NR 是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD+） 前体之一，可以提高人体内 NAD+ 水平。众所周知，NAD+ 在衰老过程中会下降，这是为什么呢？上个月 Nature Metabolism 同期两篇研究揭示了其中的一项重要原因：衰老诱导的炎症会促进 CD38 在免疫细胞中的积累或激活，增加了 NAD+ 消耗，从而引起 NAD+ 水平下降。

其实，衰老过程与许多其他生物学过程一样，受到经典信号通路和转录因子的调控。事实上，科学家们通过对不同生物系统和信号通路的干预，已经在多种动物模型中改变衰老的进程，延缓与衰老相关的多种疾病的发生。

目前，已经确定了几种衰老相关的关键信号通路，包括 Insulin/IGF-1 signaling （IIS）、mTOR、AMPK、NF-κB 和 Sirtuins 通路。这些信号传导途径感应营养物质或代谢产物，调节葡萄糖、氨基酸、cAMP 和 NAD+ 的水平，并形成复杂的与长寿和衰老相关的网络。

图 1. 衰老相关的信号网络

■ Insulin/IGF-1 signaling （IIS） 信号传导

IIS 信号传导途径是在模型生物中最早定义的与衰老和年龄有关的途径。胰岛素/胰岛素样肽 （ILP） 与目标细胞表面表达的胰岛素受体结合，从而触发经由 IIS 途径的信号转导。这将启动细胞内激酶级联反应，最终导致激酶 AKT 的激活。AKT 激活后则磷酸化下游转录因子 FOXO，这会抑制 FOXO 的转录功能，从而促进细胞存活、生长和增殖。另外，IIS 信号通路还与 mTOR、AMPK 等通路相互关联，形成一个复杂的调控寿命和衰老的网络。

越来越多的证据表明，生长激素/胰岛素样生长因子-1 （GH/IGF-1） 信号通路也在调节衰老和疾病中起重要作用。在哺乳动物中，生长激素可诱导肝脏中 IGF-1 的释放，IGF-1 通过与细胞表面的高亲和性 IGF-1R 结合，并激活胰岛素受体底物分子 （IRS） 磷酸化和 PI3K-Akt 途径及 MAPK 信号级联，来启动复杂的细胞内信号级联，控制多个功能包括 mTOR 活性和 FOXO 易位。

图 2. IIS 信号通路与其他长寿相关的细胞信号网络

■ mTOR 通路

mTOR 是一种进化保守的丝氨酸-苏氨酸激酶，可感知并整合多种环境和细胞内信号，例如生长因子和营养物质，以控制蛋白质和脂质合成或自噬等过程。越来越多的证据表明，mTOR 信号会影响寿命和衰老。

mTORC1 调控的衰老相关分泌表型 （SASP）。PS：衰老细胞分泌促炎介质以促进衰老，被称为 SASP。mTORC1 的抑制剂 Rapamycin 可降低 IL-6 和其他细胞因子 mRNA 水平，并选择性抑制膜结合的细胞因子 IL-1A 的翻译。IL-1A 的减少降低了 NF-κB 的转录活性，从而控制了大部分的 SASP。

此外，mTOR 还通过控制着 MAPKAPK2 （MK2） 的翻译来调控 SASP。这是由于在衰老过程中 MAPKAPK2 使 RNA 结合蛋白 ZFP36L1 磷酸化，从而抑制其降解众多 SASP 组分的转录本的能力。此外，在衰老小鼠和细胞中，两种重要的 DNA 损伤修复蛋白 MGMT 和 NDRG1 受到 mTORC1 的负调控。

值得注意的是，IIS 通路可与 mTOR 相互联系调节衰老，例如 IIS 通过 AKT 激活了 mTORC1，而 mTORC1 可以通过 S6K 负调控 IIS，从而抑制了胰岛素受体底物 1 （IRS-1）。研究表明，降低 IIS 信号转导可延长线虫、果蝇和小鼠的寿命。

■ AMPK 通路

AMPK 在细胞和有机体的能量代谢中起基础性作用。由能量不足引起的 ATP 消耗激活 AMPK 信号，而 AMPK 信号反过来又刺激分解代谢过程来维持能量稳态，相应的，AMPK 关闭了许多与能量消耗有关的反应，如蛋白质和脂类合成。研究表明，AMPK 信号的激活能力随着年龄的增长而下降，这会损害细胞内环境的有效平衡，并加速衰老过程。因此，AMPK 信号的激活受损会干扰下游信号网络的功能，从而导致细胞内稳态维持的问题。

研究表明 AMPK 信号通过作用于下游，控制着复杂的信号网络，包括几个长寿相关通路，如 FOXO、mTOR/ULK1 和 SIRT1 信号。大量文献表明，IIS 信号通路抑制 AMPK 的激活，进而降低其下游活性。

另外，AMPK 可激活 ULK1，抑制增强自噬的 mTOR 信号。而随着年龄的增长，AMPK 信号的下降会干扰自噬和细胞蛋白质稳态的维持。鉴于 AMPK 在能量代谢中具有如此重要的作用，与年龄相关的线粒体内稳态恶化可能也是由 AMPK 活化效率低下引起的。此外，AMPK 信号可以抑制 NF-κB 系统，从而控制炎症和免疫反应，后者随着年龄的增长而受到干扰。

图 3. AMPK 激活的上游和下游信号通路的示意图

总之，AMPK 的激活与许多延长寿命的途径有关，如抑制炎症，抑制 IIS、mTOR 信号，刺激 Sirtuin 信号，防止线粒体紊乱等。而 AMPK 激活剂 （如二甲双胍） 在减缓人类衰老过程中发挥了重要作用。

■ NF-κB 通路

NF-κB 系统是古老的宿主防御系统，涉及免疫应答，和多种外部和内部危险信号的应对，例如氧化应激，缺氧和遗传毒性应激等。许多研究表明，哺乳动物的衰老与 NF-κB 转录因子系统的激活有关。

免疫衰老是一种典型的与年龄有关的免疫系统功能下降，而 NF-κB 系统在调节先天免疫和适应性免疫方面均具有重要功能，例如 NF-κB 信号传导参与 T 细胞发育、活化、和增殖。

另外，NF-κB 还与 SASP 的控制有关。有意思的是，一些与长寿相关的基因能够抑制 NF-κB 信号传导，例如 SIRT1、SIRT6 和 FOXOs，它们通过抑制 NF-κB 信号延缓衰老过程，延长寿命。

由于 NF-κB 信号通路与信号网络有许多相互作用，因此抑制整个 NF-κB 系统可能是有害的。因此，开发针对 NF-κB 信号级联反应不同分支的特异性抑制剂至关重要。

■ Sirtuins 通路