定期重塑的神经元更容易出现与疾病发作有关的功能障碍

一项新的研究表明，定期重塑的神经元更容易患阿尔茨海默氏病，并且在重塑出错时会死亡。这项工作是第一个在易感疾病的神经元内在遗传和分子水平上追踪阿尔茨海默氏病进展的方法。

Flatiron研究所基因组学副主任Olga Troyanskaya表示：“识别特别容易遭受神经变性的神经元的分子特征，对于阿尔茨海默氏病的基本认识以及更好的诊断和治疗选择的未来发展都非常重要。”的中心计算生物学在纽约市，并在普林斯顿大学教授。

研究人员使用一种将神经元类型特异性小鼠实验与人类研究相结合的机器学习框架，将两种对阿尔茨海默氏症敏感的神经元类型与五种耐药类型进行了比较。最显着的差异在于，脆弱的神经元富含与与相邻神经元的重塑连接有关的过程。

这些发现表明，衰老和称为淀粉样蛋白β的蛋白质片段的积累会导致重塑过程陷入困境，形成缠结的tau蛋白，导致神经元死亡。这项工作是第一个在基因和分子水平上连接淀粉样蛋白β和tau蛋白(这是先前提出的阿尔茨海默氏症发展的两个主要嫌疑人)的蛋白质。

研究合著者休斯敦莱斯大学计算机科学助理教授Vicky Yao说：“通过了解使这些神经元特别容易受到伤害的原因，我们可以了解使阿尔茨海默氏症开始杀死神经元的原因。”姚明在Troyanskaya小组工作时就启动了该项目在普林斯顿。“现在的问题是我们是否可以使这些神经元更具抵抗力。”

姚明与纽约洛克菲勒大学费舍尔阿尔茨海默氏病研究中心的高级研究员Jean-Pierre Roussarie共同领导了这项工作。研究人员于6月29日在Neuron中展示了他们的发现。

阿尔茨海默氏症是一种进行性疾病，可导致脑细胞浪费并死亡。该疾病首先针对与记忆和导航有关的神经元。随着时间的流逝，疾病会传播到其他神经元。在美国，阿尔茨海默氏病是65岁以上美国人的第六大死亡原因，也是第五大死亡原因。

该病的原因尚不清楚。先前的研究确定了增加阿尔茨海默氏症风险的基因，但科学家们仍然不知道为什么这种疾病会开始攻击神经元。研究这种疾病的一个挑战是，死亡后大脑会迅速开始恶化，从而扭曲任何可能的验尸结果。

对于这项新研究，Roussarie和他的同事们生成了专为研究神经元而设计的小鼠遗传系。每条线着眼于单个神经元类型，其遗传变化使这些神经元中的基因转录更易于追踪(包括添加绿色荧光蛋白)。研究人员开发了针对能抵抗阿尔茨海默氏症的神经元和其他针对易患该疾病的神经元的小鼠系。

在新论文中，研究人员表明，人和小鼠的神经元在分子水平上几乎是相同的，从而使啮齿动物成为研究阿尔茨海默氏症的绝佳替代品。