肿瘤劫持细胞死亡途径生存

达拉斯-2020年4月13日-UTSW科学家领导的一项新研究表明，癌细胞通过控制有助于死亡细胞避免触发免疫反应的细胞信号通路来避免辐射后免疫系统的攻击。这项发现发表在最近一期的《自然免疫学》上，可能最终导致增加新方法来增强现有的抗击这种疾病的治疗方法。

长期以来，研究人员就知道辐射是多种类型的癌症肿瘤治疗方案的主要内容，它以两种不同的方式杀死癌细胞：高能射线直接击中某些细胞，而这些死细胞泄漏的DNA则触发了抗肿瘤免疫通过称为干扰素(IFN)的蛋白质产生应答。但是，即使癌细胞占了肿瘤的绝大部分，研究负责人傅杨新解释说。研究表明，这些细胞自身分泌的IFN很少，使可能消除它们的免疫反应静音。

“我们发现肿瘤细胞必须具有某种机制来逃避干扰素的产生，”傅说。

为了弄清楚这种机制可能是什么，他和他的同事们测试了42种FDA批准的药物，这些药物能阻止培养皿中生长的小鼠结肠癌细胞的细胞信号传导的各个部分，寻找可能促使这些细胞分泌大量信息的药物。辐射后的干扰素。他们的搜索确定了一种称为emricasan的药物，通常开给肝移植接受者以帮助防止排斥反应。该药物广泛抑制称为胱天蛋白酶的酶家族的产生，该酶不仅有助于触发细胞死亡，而且还可以抑制免疫系统对垂死细胞的反应。

进一步的实验表明，该家族的一个特定成员称为caspase-9(CASP9)是防止癌细胞分泌IFN的关键。当研究人员对癌细胞进行基因操作以关闭CASP9的产生时，与未经修饰的“野生型”癌细胞相比，辐射将其IFN的产生增加了数千倍。

当研究人员将这些缺少CASP9的癌细胞放入小鼠体内后，与携带野生型细胞的肿瘤相比，它们的肿瘤在辐射后会完全消退。额外的实验表明，分泌的干扰素会募集特定的免疫细胞群，称为CD8 + T细胞，并导致这种急剧的退化。

研究人员深入研究了CASP9如何帮助保护肿瘤细胞免受免疫系统侵害的机制，研究人员寻找了产生这种酶的分子诱因。由于细胞仅在死亡后才从细胞核中分泌DNA，因此研究人员研究了在辐射破坏后较早发生的事件：线粒体(细胞的发电细胞器)中的DNA分泌。当研究人员从癌细胞中去除线粒体DNA时，它们在受到辐射时不再产生IFN，这表明这是触发事件。

尽管阻断CASP9的产生似乎是增强抗肿瘤免疫应答的一种有前途的方法，但它具有一个明显的缺点：当动物模型中的肿瘤失去了CASP9信号传导时，这些人群找到了一种新的途径来逃避免疫攻击，方法是增加CASP9的产生。一种称为程序性死亡配体1(PD-L1)的蛋白质，可保护癌细胞免于免疫发现。但是，当研究人员施用一种可阻断PD-L1的抗体时，肿瘤又再次消退。Fu说，结合使用CASP9抑制剂和抗PD-L1可以提供增强放射线作用的新策略。

他补充说：“这种方法最终可以使医生充满信心，他们正在辐照他们可以看到的肿瘤，并利用免疫系统敲除他们看不到的其他肿瘤细胞。”“总的来说，这可能能够使某些患者无法实现的长期生存。”