细胞膜促进RAS蛋白的相互作用

许多抗癌药物未能有效靶向人类最常见的突变癌症基因，即RAS。现在，Salk教授Geoffrey Wahl和一组科学家首次揭示了正常RAS如何与活细胞中的突变RAS和其他蛋白质相互作用的细节。这项发现发表在2020年5月18日的《美国国家科学院院刊》上，可以帮助开发更好的RAS靶向癌症治疗剂。

“ RAS蛋白已经被研究了数十年，因为RAS基因在如此多的癌症中发生了改变(突变)，但是当我们开发出更复杂的工具来研究该问题时，仍然有很多新的东西需要学习，” Wahl说。是Salk基因表达实验室的教授，还是Daniel和Martina Lewis主席的持有人。“我们已经确定了一种调节RAS酶活性的新机制，这将有助于为抑制癌症相关突变RAS蛋白的治疗策略提供参考。”

RAS基因家族有助于调节细胞通讯(“信号传递”)和生长。但是，先前的研究表明，突变的RAS在调节多种肿瘤(包括大多数胰腺癌)中驱动肿瘤生长的过程中，有能力偏离正常RAS。长期以来，科学家一直试图针对与癌症相关的RAS活性，但这已证明非常困难。由于难以在试管中复制细胞环境，因此了解细胞中正常蛋白和突变RAS与哪些蛋白相互作用的努力也给出了矛盾的答案。而且，尽管先前的研究表明正常的RAS蛋白可以与突变的RAS蛋白结合以抑制肿瘤的生长，但这些相互作用的确切发生方式尚不清楚。

“我们对实验室开发的现有遗传技术进行了改进，使我们能够即时研究活细胞中的RAS蛋白相互作用，”负责这项研究的Salk项目科学家李耀成(Leo)Li说。“了解RAS功能的关键是能够准确分析细胞膜上的蛋白质相互作用。这项新技术使我们能够做到这一点。”

就像观看足球队毫不费力地执行复杂的比赛一样，该团队使用其强大的遗传工具(可以使相互作用的蛋白质像萤火虫一样发光)来检查RAS如何与其他蛋白质以及其变异形式相互作用，在活细胞内。他们发现一种RAS蛋白质与其他RAS蛋白质相互作用需要在细胞膜上紧密接近，该团队的行为被称为“膜缔合促进相互作用”(MAFI)。RAS与自身以及位于细胞膜相同位置的其他蛋白质相互作用时需要细胞膜，这就是为什么以前在试管研究中未发现这种相互作用的原因。

研究小组还意外地发现了一种调节细胞中RAS蛋白数量的新机制。他们发现，如果将与RAS强烈相互作用的蛋白质小片段定位在膜上，MAFI将使该蛋白质非常紧密地结合RAS，这可以更好地抑制RAS功能，从而形成无活性的RAS复合物。该细胞具有一种机制，可使用称为溶酶体的小结构检测和消除无活性的RAS复合物，以进行这种“大扫除”。由于细胞是由于清除RAS蛋白而死亡的，因此这一新的出乎意料的发现可能有助于开发新的癌症疗法。

该论文的作者，Salk博士后研究员Nikki Lytle说：“这些发现定义了RAS信号调控的新机制。”“这为RAS抑制提供了出乎意料的模型，这可能会导致将来针对突变RAS的新策略。”

将来，研究人员希望他们的发现可以用于开发新型的RAS靶向疗法，这可能需要通过涉及纳米粒子或可以靶向恶性细胞的病毒的尖端方法来进行药物递送。