生物学家给予细菌恒温器控制的机制

对抗癌症和肠道其他疾病的新帮助者可能是基因改变的细菌，它们可以将药物释放给肿瘤或肠道。

现在，一项使用小鼠进行的新研究表明，医生有一天可能如何通过改造它们以响应温度来更好地调节这些治疗微生物。例如，如果将经改造的细菌施用于患有疾病的患者，从理论上讲，医生可以指示细菌通过使用超声波轻轻加热组织来将药物释放到目标部位，而不释放到体内其他任何地方。

加州理工学院化学工程学助理教授兼遗产首席研究员米哈伊尔·夏皮罗(Mikhail Shapiro)说：“细菌可以被设计成可以像抗击人体疾病的特殊药剂一样起作用。”他的总体研究目标是创造一种可视化和控制细胞(细菌细胞)的新方法。和人体细胞–用于医学目的。“我们正在为牢房建立对讲机，这样我们就可以倾听并与之交谈。”

夏皮罗(Shapiro)是11月14日发表在《自然化学生物学》杂志上的有关这项新研究的论文的首席研究员。共同作者是Shapiro实验室的研究生Dan Piraner和Mohamad Abedi。

研究还表明，一旦患者的体温升高，如何将这些工程菌一旦植入患者体内，就可以被编程为停止施药或自我毁灭。发烧可能表明治疗无效，因此终止细菌的活动符合患者的最大利益。

在该技术的另一项应用中，研究人员演示了如何设计这种细菌，使其通过排便离开患者的身体后自动销毁。宿主体外较低的温度将向工程细菌发出信号，以激活基因杀灭开关，从而减轻对遗传改变的微生物扩散到环境中的担忧。

夏皮罗说：“我们可以在细菌中使用这些热敏开关来控制各种行为。”

利用工程细菌对抗疾病的策略-在一个日益发展的领域称为微生物疗法-已在动物模型和人类中显示出一定的希望。先前的研究表明，某些细菌自然会进入肿瘤部位，因为它们更喜欢肿瘤的低氧环境。研究表明，可以将这些细菌定向释放到肿瘤上的药物，例如破坏肿瘤的药物溶血素。其他研究表明，给予肠道的细菌可以释放分子以减轻炎症。但是这些细菌可能会终止于人体的其他部位，而不仅仅是在感兴趣的部位。

夏皮罗实验室开发的方法通过提供一种机制来解决这个问题，通过这种机制可以指示细菌将药物仅定向到特定的解剖部位。这个想法是，基因工程细菌会在一定温度下激活通过超声波工具诱导的治疗程序，而超声波工具会以毫米精度精确地加热组织。从理论上讲，医生可以将基因改变的细菌施用于癌症患者，然后通过将超声聚焦在肿瘤部位来触发细菌对抗肿瘤。

“我们可以在空间和时间上控制细菌的活性，”阿贝迪说。“我们可以与他们沟通，并告诉他们何时何地需要做些什么。”

为了制造可控细菌，研究团队首先需要寻找候选的遗传开关，其活动取决于温度的变化。他们最终确定了两名候选人。第一种是沙门氏菌细菌中的蛋白质，第二种来自称为噬菌体的细菌病毒。两种蛋白质都与DNA结合，以响应温度打开或关闭遗传回路。

接下来，科学家使用了一种蛋白质工程技术，即由Caltech的Frances Arnold率先开发的“定向进化”技术，可以在实验室中进化蛋白质并调节其切换温度。例如，沙门氏菌蛋白最初是由42到44摄氏度之间的温度激活的。利用定向进化，科学家们产生了活化温度在36至39摄氏度之间的变体。当这些基因开关用于控制治疗性蛋白质的表达时，它们可以像热控制一样，在给定温度下开启或关闭治疗。

皮兰纳说：“当我们在考虑如何让细菌感应温度时，我们观察了自然界，发现了一些细菌可以做到这一点的系统。”“我们测试了性能，找到了具有最佳开关性能的性能。从那里，我们继续发现它们可以进行调整和放大。这一切都从大自然给我们的东西开始，而工程学带走了我们的其余方法。 ”。