研究指向治疗特发性肺纤维化或IPF的可能目标

阿拉巴马州伯明翰市-长期存在的教条说，特发性肺纤维化或IPF等疾病中的肺纤维化是由于肺泡上皮的反复损伤，修复失调导致的。阿拉巴马大学伯明翰分校的研究根除了这种范式，并提出了IPF的可能治疗目标。

医学博士A.Brent Carter及其同事在《临床研究杂志》上报告说，招募的单核细胞衍生的巨噬细胞在甲羟戊酸代谢途径中的通量增加-没有任何实验性损伤-可以在小鼠模型中诱发肺纤维化。当先前有肺损伤时，通过甲羟戊酸途径的通量增加会加剧纤维化。该机制使巨噬细胞极化至原纤维化状态，从而引起致病性巨噬细胞/成纤维细胞信号转导。

此外，对患有IPF的人类的研究表明，与健康个体相比，这些患者的支气管肺泡或BAL细胞中也发现了在小鼠无损伤的情况下导致肺纤维化的机制的三个特征。这三个是：1)小GTPase蛋白Rac1的激活及其在BAL细胞中线粒体膜内空间的定位; 2)IPF患者的BAL细胞增加了线粒体活性氧的产生，以及3)通量增加的证据通过BAL细胞中甲羟戊酸途径的非甾醇臂导致Rac1的激活增强。

“在这里，我们显示出一种范式转变，表明在没有上皮损伤的情况下单核细胞衍生的巨噬细胞/成纤维细胞串扰在纤维化的发生和发展中起着至关重要的作用，”过敏肺病学教授卡特说和UAB医学部的重症监护医学。“尽管肺泡上皮细胞功能障碍可能启动了IPF的发展，但我们的发现表明，纤维化的进展并不需要反复的上皮细胞损伤。”

卡特说：“我们认为单核细胞衍生的巨噬细胞/成纤维细胞串扰可以诱导纤维化而不会上皮细胞损伤，并且是介导疾病进展的主要驱动力。”这些观察结果表明，靶向甲羟戊酸途径可能会消除巨噬细胞在纤维化修复失调中的作用。”

巨噬细胞是大型白细胞，是肺中最初的防御细胞。卡特(Carter)和同事在2016年发现，肺巨噬细胞是肺中导致损伤的TGF-β1(一种有效的细胞因子)的主要来源。

肺纤维化是一种进行性疾病，具有不可逆的肺部瘢痕形成。IPF是肺纤维化的一种形式，诊断后的平均预期寿命为三到五年。

研究细节

Carter团队发现的无伤害的肺部损伤机制包括以下步骤：

在巨噬细胞中，通过甲羟戊酸途径的非甾醇臂的通量增加，则增加了香叶基香叶基二磷酸香叶酯的生产量，即GGDP。这种通量的增加是继巨噬细胞代谢重编程为β氧化后乙酰辅酶A含量较高所致。

使用GGDP，酶然后将亲脂性膜锚的香叶基香叶基酯添加到Rho GTPase Rac1中，并且香叶基香兰基化的Rac1从胞质溶胶转移到线粒体的膜间空间。在那里，它诱导产生活性氧。

活性氧通过关键转录因子引起巨噬细胞向纤维化状态的表型转变。然后，纤维化巨噬细胞产生TGF-β1，其将成纤维细胞转化为致病性成肌纤维细胞。