谷氨酰胺阻断药可减缓肿瘤生长并增强抗肿瘤反应

约翰·霍普金斯大学研究人员开发的一种化合物，可以阻止谷氨酰胺代谢，从而减慢肿瘤的生长，改变肿瘤的微环境，并促进持久性和高活性抗肿瘤T细胞的产生。

设计该药物是谷氨酰胺拮抗剂DON的“前药”版本，以使该药物的活性形式在肿瘤内起作用。从理论上讲，该化合物可用于多种癌症类型，医学博士Jonathan Powell说。，该副主任彭博金梅尔研究所的癌症免疫治疗在约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心由于谷氨酰胺在促进必要的巨大肿瘤的生长代谢中的关键作用，以及同事。

他们的研究于11月7日在线发表在《科学》杂志上，揭示了为癌细胞和效应T细胞提供燃料的代谢途径的惊人差异，这些途径以前被认为非常相似。鲍威尔说，这些差异可以作为治疗癌症的“代谢检查点”。

他说：“通过靶向谷氨酰胺代谢，我们不仅能够抑制肿瘤的生长并改变肿瘤的微环境，而且还能以显着增强癌症免疫疗法的方式改变T细胞。”

鲍威尔说，尽管谷氨酰胺代谢是人体所有细胞的组成部分，但DON前药选择性地靶向肿瘤细胞，因为它们是谷氨酰胺“最强的”。“新陈代谢疗法中正在出现的东西-对我来说，这就是为什么它是如此令人兴奋-是像我们这样的疗法具有选择性，因为它会优先影响需求最大的细胞。”

鲍威尔及其同事在结肠癌，淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中测试了名为JHU083的DON前体药物。

鲍威尔说：“一开始，我们的想法是，如果我们可以针对肿瘤的新陈代谢，就可以实现两个目标：减慢肿瘤的生长和改变肿瘤的微环境。”肿瘤微环境-肿瘤附近的细胞，血管和营养物质-对免疫反应非常不利，因为它通常是酸性，低氧和营养物质耗尽的。他说：“从某种意义上说，肿瘤在自身周围产生的这种免疫屏障是肿瘤代谢的直接结果。”

研究小组发现，在许多不同的癌症模型中，用JHU083进行治疗的小鼠，其肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微环境的影响，导致肿瘤生长显着减少，并提高了生存率。在许多小鼠中，仅使用JHU083进行治疗即可持久治愈。由于代谢疗法释放了天然的抗肿瘤免疫反应，因此促进了这些治疗。当研究人员给这些无癌的小鼠重新注射新肿瘤时，他们发现几乎所有的小鼠都排斥了新肿瘤，这表明JHU083治疗产生了强大的免疫记忆力，可以识别和攻击新癌症。

他们还用JHU083和抗PD-1检查点抑制剂对小鼠进行了治疗，该抑制剂是一种免疫疗法药物，可消除癌细胞对免疫细胞的限制。鲍威尔说：“起初，我们认为我们需要顺序使用两种疗法，以避免代谢疗法对免疫疗法的任何潜在影响。”“但是，值得注意的是，事实证明，当我们同时给予它们时，联合治疗效果最好。”与单独的抗PD-1治疗相比，同时使用该药物产生的抗肿瘤作用有所改善。

鲍威尔说：“我们发现JHU083对免疫细胞有非常积极，非常直接的作用，我们必须调查原因。”

在分析和比较了被治疗的肿瘤细胞和一种称为效应子T细胞的免疫细胞中的基因表达后，鲍威尔及其同事指出了与代谢相关的基因表达的差异，这使他们能够猜测与T细胞相比，T细胞如何为自身提供燃料瘤。

他们发现了一些相似之处，但是从根本上说，肿瘤细胞和效应T免疫细胞的代谢程序是完全不同的，正是研究人员通过提供谷氨酰胺阻断剂来利用这些差异。

这些差异使效应T细胞通过产生持久，高效的肿瘤浸润T细胞对谷氨酰胺阻断反应，这种T细胞似乎在肿瘤微环境中充满活力而不是疲惫。鲍威尔指出：“通过阻断谷氨酰胺的代谢，我们使这些细胞更具持久性，更像是一种免疫记忆细胞。”

该小组还证明，用JHU083治疗肿瘤可增强过继细胞疗法的功效，后者是一种免疫疗法，其中收集免疫性T细胞并在实验室大量繁殖，然后再给予患者以增强对癌症的免疫应答。这些发现表明，这种新方法也可用于增强一种有前途的过继细胞疗法，称为CAR-T。在未来的研究中，鲍威尔及其同事希望研究JHU083如何与不同类型的免疫疗法结合，以探索某些肿瘤是否可以克服JHU083的代谢陷阱。

鲍威尔说，潜在地，发展代谢途径以避免JHU083影响的肿瘤可能会发现自己处于“盲巷”。“通过添加额外的代谢拮抗剂，您也有可能摆脱耐药性肿瘤。”