随着神经元衰老 取出蛋白质垃圾变得更加困难

PHILADELPHIA - 细胞通过自噬处理有害的“垃圾”，这是一个正常和必要的过程，其中聚集的蛋白质和功能失调的结构被处理。如果任何一部分失败，废物会在细胞内积聚，最终会杀死它们。

根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一项新研究，随着细胞老化，它们排出有害垃圾的能力下降。研究结果表明，老年神经元中自噬的恶化 - 从未复制过的细胞和它们所居住的尸体一样古老 - 可能是一系列神经退行性疾病(如肌萎缩侧索硬化症，阿尔茨海默氏症)的危险因素，和帕金森氏症。

使用来自年轻和老年小鼠的神经元的活细胞成像，生理学教授Erika Holzbaur博士和第一作者，Holzbaur实验室的博士后研究员Andrea Stavoe博士本周在eLife上发表了他们的研究。自噬的重要性在2016年被诺贝尔生理学或医学奖所认可。

“科学家当前的想法是，自噬的减少使得神经元更容易受到遗传或环境风险的影响，”Holzbaur说。“我们研究方向的动机是大多数神经退行性疾病，其中伴有自噬的恶化，例如肌萎缩侧索硬化症，阿尔茨海默氏症，亨廷顿氏症和帕金森氏症，也是衰老的疾病，”

在自噬开始时，细胞内的一种组分，称为自噬体，吞噬错误折叠的蛋白质或受损的结构进行降解，基本上将这种废物隔离在生物垃圾袋中。然后自噬体与第二种细胞结构融合，称为溶酶体，其中含有分解垃圾所需的酶，使组分可以回收和再利用。这种优雅的废物清除流是保持神经元健康的原因，但在不存在的情况下，神经元最终会因无人看管的垃圾堆积而死亡。

“在环卫工人罢工期间思考城市街道，”斯塔沃说。

研究小组评估了衰老期间小鼠神经元自噬的发生率，发现自噬体数量显着减少，同时老年小鼠神经元产生的自噬体结构明显缺陷。

虽然自噬体形成的早期阶段未受影响，但他们发现老年小鼠的形成经常停滞，而形成的那些则是畸形。这些缺陷可能使垃圾在神经元突触处积聚。Stavoe指出，在其他研究中，已经在患有神经退行性疾病的供体的死亡人脑组织中观察到具有错误膜的自噬体。

重要的是，在老年小鼠中开启蛋白质WIPI2B可恢复老年神经元中的自噬体形成，使自噬垃圾运输过程重新上线。这种拯救取决于WIPI2B的激活水平，提供对自噬体形成的生物学调节的洞察。

另一方面，当研究人员从年轻神经元中取出WIPI2B时，自噬体形成停滞不前。“使用一种蛋白质对这种惊人而完全的自噬拯救提示了一种新的与年龄相关的神经变性的治疗靶点，”Stavoe说。