使用基因编辑神经科学家开发了一种新的自闭症模型

利用基因组编辑系统CRISPR，麻省理工学院和中国的研究人员设计了猕猴来表达与自闭症和人类其他神经发育障碍相关的基因突变。这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接模式，类似于具有这些条件的人类。

自闭症和其他神经发育障碍的小鼠研究已经产生了已经在临床试验中进行过测试的候选药物，但它们都没有成功。由于迄今为止的良好记录，许多制药公司已放弃测试此类药物。

然而，这种新型模型可以帮助科学家们为某些神经发育障碍开发更好的治疗方案，他是麻省理工学院麦戈文脑研究所的成员James W.和Patricia Poitras神经科学教授。这项研究的资深作者。

“我们的目标是产生一个模式，帮助我们更好地了解孤独症的神经生物学机制，并最终发现，将更加翻译给人类的治疗方案，”丰，谁也是Broad研究院的机构成员说：麻省理工学院和哈佛大学以及布罗德斯坦利精神病研究中心的资深科学家。

“我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍，迄今为止小鼠的治疗方法令人失望。虽然小鼠研究仍然非常重要，但我们相信灵长类遗传模型将帮助我们开发更好的药物，甚至可能用于基因治疗。一些严重形式的自闭症，“麻省理工学院麦戈文脑研究所所长罗伯特·德西蒙说，多丽丝和唐伯基神经科学教授，以及该论文的作者。

深圳市先进技术研究院的Huihui Zhou，中山大学的Andy Peng Xiang和华南农业大学的Shihua Yang也是这项研究的高级作者，该研究出现在6月12日的Nature版网络版上。该论文的主要作者是前麻省理工学院博士后杨周，麻省理工学院研究科学家Jitendra Sharma，博士研究所组长Rogier Landman和中山大学的琼克。该研究团队还包括脑部和认知科学系的Paul和Lilah E. Newton教授，以及麻省理工学院Picower学习和记忆研究所的成员Mr。

基因变种

科学家已经发现了数百种与自闭症谱系障碍相关的遗传变异，其中许多变异只能带来很小的风险。在这项研究中，研究人员专注于一个具有强烈关联的基因，称为Shank3。除了与自闭症有关外，Shank3的突变或缺失还可引起相关的罕见疾病，称为Phelan-McDermid综合征，其最常见的特征包括智力残疾，言语和睡眠受损以及重复行为。这些人中的大多数也被诊断患有自闭症谱系障碍，因为许多症状重叠。

Shank3编码的蛋白质存在于突触中 - 脑细胞之间的连接点，允许它们相互通信。它在称为纹状体的大脑的一部分中特别活跃，其涉及运动计划，动机和习惯行为。Feng和他的同事之前曾研究过Shank3突变的小鼠，发现它们显示出一些与自闭症有关的特征，包括避免社交互动和强迫性重复行为。

冯说，尽管小鼠研究可以提供有关疾病分子基础的大量信息，但使用它们来研究神经发育障碍也存在缺陷。特别是，小鼠缺乏高度发达的前额叶皮层，这是许多独特的灵长类动物特征的所在，例如做出决定，保持集中注意力，以及解释经常受脑部疾病影响的社交线索。

CRISPR基因组编辑技术的最新发展提供了一种将基因变体设计成猕猴的方法，这在以前很难做到。CRISPR由称为Cas9的DNA切割酶和将酶引导至基因组特定区域的短RNA序列组成。它可用于破坏基因或在特定位置引入新的基因序列。

位于中国的研究小组的成员，灵长类繁殖技术比美国更先进，将CRISPR成分注入受精猕猴卵，产生带有Shank3突变的胚胎。

麻省理工学院的大部分数据进行了分析，发现具有Shank3突变的猕猴表现出与具有突变基因的人类相似的行为模式。他们往往在夜间经常醒来，他们表现出重复的行为。与其他猕猴相比，他们的社交互动也更少。

磁共振成像(MRI)扫描也揭示了与自闭症谱系障碍相似的人类模式。神经元显示纹状体和丘脑的功能连接性降低，丘脑传递感觉和运动信号，并且还参与睡眠调节。与此同时，其他地区的连通性也得到了加强，包括感觉皮层。

药物开发

在接下来的一年里，研究人员希望开始测试可能影响自闭症相关症状的治疗方法。他们还希望识别生物标志物，例如MRI扫描中看到的独特的功能性大脑连接模式，这将有助于他们评估药物治疗是否有效。

类似的方法也可用于研究由充分表征的遗传突变引起的其他类型的神经障碍，例如Rett综合征和脆性X综合征。脆性X是世界上最常见的遗传性智力残疾形式，影响约4,000名男性中的1名和8,000名女性中的1名。Rett综合症是一种更为罕见且几乎完全影响女孩的疾病，会严重损害语言和运动技能，还会引起癫痫发作和呼吸困难。

“鉴于鼠标模型的局限性，患者确实需要这种进步才能带来希望，”冯说。“我们不知道这是否能成功开发治疗方法，但我们将在未来几年内看到这有助于我们将实验室的一些研究结果转化为诊所。”