新药通过LIF阻断重新激活免疫呼叫

来自Vall d'Hebron肿瘤研究所(VHIO)研究人员的一项研究先锋的结果显示，多功能细胞因子LIF的阻断诱导肿瘤浸润性T细胞磨合并消除癌症。今天在Nature Communications上报道，这项研究由VHIO临床前和转化研究的联合项目主任Joan Seoane和ICREA研究教授领导，

现在已经达到目前评估的第一阶段临床试验。 LIF抑制剂在三个地点的患者中的安全性和有效性：Vall d'Hebron大学医院(HUVH)，Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSKCC - 纽约，美国)和公主玛格丽特癌症中心(加拿大多伦多)。

由VHIO开发的新型药物MSC-1抑制LIF，并且现已显示具有双重作用机制。首先，在表达高水平LIF的肿瘤中，该蛋白质促进癌症干细胞的增殖。LIF阻断消除了这些肿瘤起始干细胞，对转移性细胞扩散和癌症复发进行了制动。

此外，升高的LIF表达禁用了抗肿瘤警报系统并阻止免疫系统阻止癌症的计划。阻断LIF重新激活警报以调用抗肿瘤免疫反应。

先前LIF研究的先驱，Joan Seoane和他的团队是第一个在这种多功能蛋白质和癌症之间建立联系的人，并且表明LIF阻断可以消除癌症干细胞并防止疾病进展和复发。在本文中，他们现在揭示了它对免疫系统抗癌反应的影响。

当检测到异物或健康细胞的改变时，生物警报会提醒免疫系统对这些“经销商”的损害采取行动。“我们发现LIF使这种警报无声，使癌症能够躲避免疫系统的先天反应。就像银行抢劫者停用警报一样，以逃避警方的检测，”Joan Seoane解释道。

更具体地说，研究人员已经证明LIF抑制CXCL9基因，后者作为诱导免疫系统T细胞的信号。LIF阻滞诱导这些免疫系统士兵入侵，攻击和摧毁肿瘤。“我们观察到表达高水平这种蛋白质的肿瘤中的LIF抑制会重新激活T细胞的信号，从而靶向并摧毁癌症，”Joan说。

该研究还表明，将LIF抑制与抗PD1治疗相结合可有效打击癌症。“一旦T细胞浸润肿瘤，它们就会被抗PD1免疫疗法激活。在动物模型中，两种药物的配对不仅会阻止肿瘤生长，而且在某些情况下会使肿瘤消失。在这些情况下，免疫记忆是激活并且系统“记住”肿瘤，即使出现更多的肿瘤细胞，这种特征也不再出现，“观察Monica Pascual-García和Ester Bonfill，VHIO基因表达和癌症组的共同第一作者和博士后研究员琼。

经过几年的研究和验证LIF作为临床前和实验模型治疗目标的承诺，Joan创立了Mosaic Biomedicals，这是一个VHIO诞生的衍生产品，旨在识别，开发，加强和翻译新疗法，为床边患者带来益处尽快。从那时起，Mosaic就将一流的MSC-1 LIF抑制剂带到诊所附近。这种有希望的药物目前正在临床试验中进行评估以进一步开发。

操纵大自然母亲对LIF的热爱

LIF以与母亲保护胚胎相同的方式保护癌症。在整个进化过程中，LIF已经成为哺乳动物中一个严重问题的解决者：生物体存在于另一个体内。胚胎中含有来自父亲的抗原，那么为什么它不被母亲的免疫系统拒绝呢?LIF保护胚胎并诱导胚胎干细胞的增殖，从而导致其“安全”发育。

本研究揭示了胚胎发生与癌症之间的相似之处。Joan的研究小组现在已经证明，LIF通过保护胚胎免受母体免疫系统的影响，在胚胎发育过程中起着至关重要的作用。

癌症抓住LIF诱导的这种分子机制并将其用于自身获益。LIF在某些肿瘤中不常表现，并且不会对患者自身的免疫系统进行屏蔽;以保护胚胎的方式相同。同样，LIF代替在癌症中发现的胚胎干细胞，促进肿瘤干细胞的增殖。

这种新的治疗窗口不适用于所有肿瘤类型。它仅显示治疗表达高水平LIF的肿瘤的希望。在肿瘤中检测到高LIF水平的患者的预选对于更精确地将这种新疗法与最有可能受益的患者相匹配是至关重要的。

“具有典型高LIF水平的肿瘤类型包括胶质母细胞瘤，胰腺癌，卵巢癌，肺癌和前列腺癌。重要的是，我们还观察到这些癌症也更具攻击性，预示着预后不良，”Joan补充道。

他总结说：“这些研究结果是主要工作的成果，主要由西班牙抗癌协会(AECC)和欧洲研究理事会(ERC)推动。我们同样感谢FERO基金会和BBVA基金会的综合癌症免疫疗法和免疫学计划(CAIMI)，他们支持和相信这个研究项目。“