特拉维夫大学的研究为癫痫的创新治疗铺平了道路

特拉维夫大学Sackler医学院和萨戈尔神经科学学院的Inna Slutsky教授实验室的研究人员发现，一种常用于治疗多发性硬化症的药物，经过必要的修改，可用于治疗癫痫患者。

这对患有Dravet综合征的患者来说是个好消息，Dravet综合症是儿童期癫痫最危险的形式之一，目前尚无有效的治疗方法。

根据4月29日发表在Neuron上的一项新研究，特拉维夫大学的研究人员发现了一个难题，科学家们在研究动态平衡方面已经找不到一个难题：在神经回路中维持活动设定点的机制是什么?

虽然众所周知大脑在癫痫持续状态和昏迷之间的活动范围很窄，神经回路如何在不断变化的环境中保持稳定的活动仍然未知。

“体内平衡的概念在生理学方面有着悠久的历史，从19世纪中期克劳德伯纳德关于环境内部稳定性的工作开始.20世纪中叶，詹姆斯哈代提出了一种稳态机制维持的模型生理变量在“设定点”值附近具有可接受的范围。然而，神经元稳态的研究始于25年前，我们仍然不明白它是如何起作用的，“Slutsky教授解释说。“我们发现的是一种稳态机制，它作为一种神经回路的恒温器，确保在每次增加或减少大脑活动的事件后返回到设定点。

“我们的研究结果可作为开发各种神经和神经退行性疾病药物的基础，如阿尔茨海默氏症和帕金森症，与癫痫一样，其特点是大脑活动不稳定。”

研究由TAUT博士生Boaz Styr和来自Slutsky教授团队的Daniel Zarhin以及博士生Nir Gonen在国立卫生研究院的Slutsky教授和Eytan Ruppin教授的共同监督下进行。Slutsky教授和她的团队还与TAU Sackler医学院的Tamar Geiger教授，TAU Sackler医学院的Moran Rubinstein博士和以色列理工学院的Dori Derdikman教授合作。

安东内拉Ruggiero，Refaela Atsmon，Neta Gazit，Gabriella Braun，Samuel Frere，Irena Vertkin，Ilana Shapira，Leore Heim和Maxim Katsenelson，Slutsky教授实验室的所有研究人员也参与了这项研究。

癫痫的特征是大脑代谢活动的显着变化。为了表征这些代谢变化，Gonen将从已发表数据库中收集的癫痫患者的遗传信息插入到Ruppin教授实验室开发的计算代谢模型中，以确定将癫痫疾病代谢状态转变为健康状态的基因。

“代谢模型的主要预测是二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)基因，它位于线粒体中，作为细胞的能量来源，”Slutsky教授说。“我们的数据表明药物Teriflunomide对DHODH的抑制作用，由于其在血液中的免疫抑制作用而被批准用于多发性硬化治疗，导致神经元活动的稳定抑制，而不会削弱对活动依赖性扰动的代偿机制。”

计算分析表明，DHODH在生酮饮食所产生的代谢条件中起主要作用 - 生酮饮食是一种富含脂肪和蛋白质，不含碳水化合物的饮食，可有效降低癫痫发作的发生率。

在体外健康脑细胞的一系列实验中，Styr发现Teriflunomide显着抑制神经元活动而不管其免疫抑制作用。他后来发现了一个有趣的现象：如果你将药物在神经网络中放置几天，抑制就会变成永久性的，没有任何预期的补偿迹象。

“这可能是由于补偿机制的损害或改变了设定值本身，”Slutsky教授解释说。

为了验证这一假设，Styr研究了神经元对Teriflunomide存在下神经活动增加或减少的扰动的反应。他发现稳态机制在DHODH抑制下仍然有效，但调整到新的较低设定点。“这些结果突显了DHODH作为活动设定点的真正调节器，”Slutsky教授解释说。

Zarhin研究了特立氟胺对两种癫痫小鼠模型的影响：一种引起癫痫直接发作的急性模型和一种引起儿童严重癫痫的Dravet综合征的慢性遗传模型。由于口服Teriflunomide很难渗透大脑，Zarhin检查了将其直接注射到小鼠大脑中的可能性。研究结果非常令人鼓舞：两种模型均显示大脑活动恢复正常，癫痫发作严重程度显着降低。值得注意的是，该药物拯救了线粒体中的钙超载，这是癫痫和许多神经退行性疾病的标志。对于耐药性癫痫患者来说，Teriflunomide的改良和具有改善的血脑屏障通透性的新DHODH抑制剂的开发是迫切需要的。

“我们已经发现了一种新的线粒体机制，负责调节海马体内的大脑活动，这可能成为通过降低失调的设定点来开发新型抗癫痫药物的基础，”Slutsky教授总结道。“基于这一新原则的药物可能会给30%到40%的癫痫患者带来希望，这些患者对现有疗法没有反应，包括患有Dravet综合症的儿童，其中约20%死于该疾病。我们目前正在研究活动设定点调节存在于阿尔茨海默病中。如果是这样，它可能为治疗记忆障碍提供一种新的概念方法。“