新的斑马鱼模型识别杀死儿科癌细胞的药物

马萨诸塞州综合医院(MGH)研究人员开发的一种新型动物模型有望降低成本，更易于使用并改善癌症和其他疾病的个性化治疗方法。在他们在线发表在Cell上的论文中，研究人员描述了使用他们的免疫缺陷斑马鱼模型来观察活体动物单细胞分辨率下的药物反应。他们还为横纹肌肉瘤确定了一种有前途的新疗法，横纹肌肉瘤是一种主要在儿童中发展的肌肉癌。

“我们已经创建了第一个免疫受损的斑马鱼模型，可以强有力地植入和培养人类癌症，”该报告的高级作者，MGH分子病理学部门和MGH癌症中心的David Langenau博士说。

该报告的第一作者Langenau团队的Chuan Yan博士补充说：“这些免疫受损的斑马鱼光学透明，使我们可以随时间观察单个癌细胞的细胞特征和治疗反应。该模型具有改变的潜力个性化治疗的规模和首次提供前所未有的能力，以单细胞分辨率成像各种癌症过程。“

尽管将人类癌细胞移植到动物模型中有助于确定驱动肿瘤生长，转移和治疗反应的机制，但传统的小鼠模型具有显着的局限性，包括维持它们所需的成本和空间以及难以观察植入肿瘤细胞的肿瘤细胞。动物毛皮覆盖的皮肤。这样做需要创建预先植入的“窗口”，这不允许在整个动物体内传播癌细胞。

以前的研究已经将人类肿瘤细胞植入了两天大的斑马鱼幼虫中，这些幼虫尚未形成免疫系统。但这种植入物最终会被免疫系统拒绝，从而无法评估长期治疗反应。此外，两天大的斑马鱼不能在与人体细胞相同的温度下生长，这阻碍了这些模型中肿瘤发展的准确再现。

由Langenau团队开发的突变斑马鱼菌株在成年期是透明的，缺乏两个基因，导致缺乏T细胞，B细胞和NK(自然杀伤)细胞。研究人员能够将几种类型的癌细胞(包括实体和血液系统肿瘤)植入他们的模型中，在那里他们发展成与人类相似的肿瘤。直接从患有肿瘤的患者(例如黑素瘤，成胶质细胞瘤，乳腺癌和横纹肌肉瘤)获得的细胞也成功地在成年鱼中生长超过28天，许多动物死于癌症进展。

该团队使用他们的模型来研究两种药物的组合 - 奥拉帕尼和替莫唑胺，目前正在进行尤文氏肉瘤的临床试验 - 是否可以抑制横纹肌肉瘤的生长。他们使用新的斑马鱼模型和小鼠模型进行的实验表明，虽然单独用任何一种药物治疗对任何一种癌症的效果都有限，但联合治疗可以从两种动物模型中消除横纹肌肉瘤细胞，斑马鱼模型允许单细胞可视化治疗反应。

哈佛医学院病理学副教授兼哈佛大学干细胞研究所教员兰格诺说：“这项工作特别令人兴奋，原因有两个。”“首先，我们确定了一种针对毁灭性儿童癌症的潜在新疗法。其次，我们现在表明，各种人类肿瘤可以在免疫缺陷的斑马鱼中生长。该模型有可能改变我们在进入之前评估药物的方式。临床环境 - 减少所需的成本和时间，允许快速评估联合疗法，并以单细胞分辨率直接观察药物反应。该模型将真正改变癌症生物学。“

研究人员正在与MGH和Dana-Farber癌症研究所的临床试验团队以及相关的制药公司合作，完善现有的临床试验，包括横纹肌肉瘤，这将是第一个基于研究的2期癌症药物试验。斑马鱼。Langenau的团队还在探索该模型在免疫疗法，干细胞生物学和再生医学中的潜在用途。