在雌性小鼠中保持类似PTSD行为的基因

30多年前，科学家发现疯牛病和克罗伊茨费尔特 - 雅各布病等神经系统疾病是由错误折叠的蛋白质朊蛋白引起的。

但近年来，诺贝尔奖获得者埃里克坎德尔医学博士在老鼠身上证明了一些朊病毒是有益的，并在大脑和身体中发挥重要的生物功能。今天，坎德尔博士和他的同事约瑟夫雷曼博士的哥伦比亚新研究描述了一种由称为TIA1的基因编码的朊蛋白样蛋白如何帮助大脑控制可怕的记忆。没有这种基因，雌性小鼠表现出创伤后应激障碍或创伤后应激障碍的迹象。

这项研究的结果发表在今天的细胞报告中，指出TIA1是抗击创伤后应激障碍的新目标，这在女性中几乎是男性的两倍。

“解释生物与环境之间的相互作用，导致所有精神疾病，包括创伤后应激障碍，已经证明非常困难，”坎德尔博士说，他是哥伦比亚大学Mortimer B. Zuckerman思维脑行为研究所的大学教授兼联合主任，以及哥伦比亚大学Kavli脑科学教授。“今天关于TIA1的发现揭示了这种相互作用的一个关键因素。我们的研究为开发治疗方法提供了一种有前景的方法，可以减轻创伤后应激障碍和其他相关精神疾病的根本原因。”

朊病毒最初是在称为传染性海绵状脑病的神经系统疾病的背景下描述的，其中包括牛的疯牛病和人的克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)。在这些疾病中，错误折叠的朊蛋白在称为神经元的脑细胞内聚集在一起，形成大的聚集体，导致神经元降解和死亡。神经元死亡后，朊病毒被释放并感染邻近的细胞，就像病毒一样。随着时间的推移，这个过程会导致毁灭性的，有时甚至是致命的神经症状。

但在2003年，坎德尔博士和他的团队发现，一些朊病毒并不危险，但功能性很强，可以发挥重要的生物学作用。例如，在2015年，Kandel博士及其团队发现功能性朊蛋白CPEB3可帮助大脑保持长期记忆。TIA1是另一种这样的功能性朊病毒。它有助于神经元应对细胞压力。

“当神经元受到压力时，例如对病毒感染的反应，TIA1蛋白质会隔离细胞内的非必需生物分子，”Rayman博士说，他是哥伦比亚大学扎克曼研究所坎德尔实验室的副研究科学家，该论文是第一作者。“这使得该小组能够全力以赴应对压力。”

TIA1存在于许多大脑区域，但在腹侧海马体中特别活跃，该区域已知可调节与压力和恐惧相关的记忆。博士。坎德尔和雷曼想知道TIA1功能的中断是否会导致恐惧记忆中断 - 这在创伤后应激障碍中起着关键作用。

为了找到答案，研究人员改变了雄性和雌性小鼠腹侧海马中TIA1的含量。然后，科学家训练老鼠将无害的气味，乙醇气味与压力体验联系起来。当置于其他乙醇香味的环境中时，动物表现出回避行为：它们倾向于远离压力的气味。

但是当研究人员取消TIA1时，他们看到了行为的改变 - 这种改变仅限于雌性小鼠。去除TIA1似乎对男性没有影响，但女性的避免行为飙升;他们可怕的记忆得到了显着的提升。

研究人员认为，与男性相比，这种明显的性别差异可能是揭示女性创伤后应激障碍患病率高得多的原因。它还强调了将雌性小鼠纳入科学研究的重要性，这种做法长期以来一直被科学界所劝阻。

“将雌性小鼠纳入科学研究是最近出现的现象;研究人员曾推断，女性的周期性激素变化会使研究结果复杂化，”雷曼博士说。“但在我们的研究中包括雌性小鼠证明是转化的。如果没有检查女性大脑，我们就永远不会发现TIA1的重要性。”

精神疾病非常复杂。它们被认为与许多基因有关，每个基因对这个问题的贡献很小。但是Drs。Kandel和Rayman相信他们的工作可以扩展到识别和治疗人类疾病。例如，PTSD最终可以追溯到恐惧记忆的异常处理。负责恐惧老鼠记忆的大脑区域也是造成人们恐惧记忆的原因。

“不仅如此，小鼠中编码TIA1的基因也存在于人类基因组中，”雷曼博士说。“为了寻找TIA1活性水平与人类应激反应之间的联系，我们目前正在分析瑞典个体的DNA。”

“我们希望我们的工作与其他人的工作相结合，能够识别出大量的基因，每个基因都会造成一定程度的创伤后应激障碍风险，”坎德尔博士说，他也是该研究所的高级研究员。霍华德休斯医学研究所。“计算和理论建模的进步很快就可以让我们看一个人的特定基因组成，并确定他或她患上精神疾病(如创伤后应激障碍)的风险 - 然后提供在分子水平上治疗它的最佳方法。”