癌症中的主要突变模式发生在爆发中

研究人员为研究导致癌症的生物学机制创造了巨大的资源。来自Wellcome Sanger研究所的科学家及其合作者确定了哪些DNA损伤模式 - 代表癌症起源的突变指纹 - 存在于超过一千种人类癌症细胞系中。他们还发现，人类癌症中发现的一种主要的突变模式，以前与抗病毒的免疫反应有关，发生在癌细胞系的爆发中，其间存在长时间的沉默，但这些突变爆发的原因仍然是神秘的。

今天(3月7日)在Cell上发布，该资源将使科学家能够直接在人类癌症细胞中研究导致癌症发展的突变的原因。进一步了解这些突变过程可以帮助研究人员找到新的癌症预防和治疗研究途径。

所有癌症都是由DNA突变引起的，这些突变在DNA中形成称为突变特征的分子指纹。已发现超过50种不同的签名，其中许多是由外部因素引起的，例如紫外线照射或吸烟。其他原因是由于细胞内的因素，如DNA修复机制的失败。然而，许多突变签名的原因尚不清楚，实验研究极具挑战性。

研究人员研究了1,001种人类癌症细胞系和577种人类癌症移植物*的基因组序列，包括癌症研究和治疗测试中使用最广泛的模型。他们使用了所有已知的突变签名，并编目了每个癌症模型中存在哪种签名。然后，该资源允许科学家选择特定细胞系并研究每种突变模式如何随着时间的推移在癌细胞中发生变化。

他们发现来自已知外部因素(如吸烟或紫外线)的突变特征在细胞系中停止产生，而与细胞内因子相关的大多数特征继续以稳定的速率产生。然而令人惊讶的是，他们发现与称为APOBEC的DNA编辑蛋白相关的两个常见突变特征实际上在细胞系中随时间开启和关闭，这种现象称为“偶发性突变”。

APOBEC DNA编辑酶是先天免疫系统的一部分，通过引起HIV等病毒的突变保护我们免受感染，在病毒基因组中留下APOBEC突变特征。类似APOBEC的特征是癌症中的一种主要突变模式，在超过70%的癌症类型中发现。对此的理论是病毒或炎症可以激活酶以突变人类基因组而不是病毒。然而，细胞系不会发炎，也没有发现病毒，这表明还有其他因素。重要的是，研究人员现在可以使用随时间推移产生这些和其他特征的细胞系来研究癌症突变的根本原因。

来自Wellcome Sanger研究所的论文的第一作者Mia Petljak博士说：“人类DNA中的突变特征代表了过去发生的突变过程的痕迹。在第一次系统研究细胞系中的突变特征随着时间的推移，我们发现以前与APOBEC酶相关的特征是唯一突然出现的突变体。随着时间的推移，继续产生APOBEC相关信号和其他特征的细胞系现在为我们和其他团体提供了一套强大的工具。研究人类癌症的根本原因 - 突变的起源。“

来自Wellcome Sanger研究所的作者Peter Campbell博士说：“通过对突变签名信息的一千个公开可用的癌细胞系进行注释，我们提供了有史以来最大的资源，用于实验研究这些特征所依据的生物学机制。现在，研究人员将能够选择合适的细胞系来处理和系统地敲除单个基因，以研究它如何影响任何突变特征随时间的产生。“

英国癌症研究中心发现研究主任大卫·斯科特博士说：“这个国际团队已经建立了一个巨大的遗传密码库，可以支持癌症。科学家们随时都可以通过遗传信息从图书馆中检查出癌细胞。 ，研究这些疾病的具体原因，以及我们可以利用的机制来预防或治疗它们。癌症是一个全球问题，需要全球解决方案。“

“这项支持癌症研究英国大挑战计划的研究显示了利用来自世界各地的研究人员的专业知识来了解癌症的根本原因的价值。”

来自Wellcome Sanger研究所的主要作者Mike Stratton教授说：“人类癌细胞系带有导致癌症的突变过程的特征。我们的工作调查导致这些特征的原因将导致更好地了解这些特征的起源。如果我们能确切地确定是什么触发了这些突变过程，就有可能避免或限制这种暴露，从而有助于预防这种癌症。“