晶体清晰的关键神经元受体视图为新的靶向药物打开了大门

在大脑发育期间，数十亿神经元神经细胞必须在大脑中找到准确的通路，以形成数万亿的神经回路，

使我们能够享受认知，感官和情绪健康。为了达到这种非凡的精确度，迁移神经元使用特殊的蛋白质受体来感知它们周围的环境并指导方式，使这些神经元及其长的延伸保持在正确的路径上并避免错误的转弯。这些神经元指导蛋白中的罕见缺陷可导致严重的神经系统疾病，例如共济失调和癫痫。

在Cell发表的一项新研究中，Bar-Ilan大学的研究人员和合作者报告了他们发现的错综复杂的分子机制，该机制允许指导受体“Robo”对其环境中的信号做出反应，同时避免可能导致有害结果的过早活动。

控制神经元指导的最重要的蛋白质信号系统之一包括细胞表面受体“Robo”及其同源外部指导提示“Slit”。这些蛋白质中的任何一种的缺乏都会导致大脑结构和功能的缺陷。例如，他们的缺席损害了大脑在胼call体上形成正确连接的能力，胼call体是两个大脑半球的神经元延伸穿过身体的两侧支配神经元的区域，这是双侧生物的基本属性。

“Slit和Robo在整个进化过程中都是高度保守的，几乎可以在所有具有神经系统的动物身上识别，从长达1毫米的线虫一直到人类，这一点突出了它们的重要性，”Yarden Opatowsky教授解释道。 ，Mina的结构生物学实验室主任和以色列Bar-Ilan大学的Everard Goodman生命科学学院。使用X射线晶体学，Opatowsky，研究生Reut Barak及其同事和合作者确定了Robo的几种原子结构。“我们用了六年的时间才得到了理想的结构，但这只是我们研究的第一阶段，”Opatowsky说。这些结构很好地表明了两个Robo受体如何形成二聚体以及它们的二聚化界面如何被阻断。“这导致实验室经理Dr.

Robo激活的综合模型

自从二十年前发现它们以来，在理解Slit-Robo功能及其在大脑以及中枢神经系统外引发的发育反应方面取得了很多进展。然而，科学家们仍然对Slit如何激活Robo以及在没有Slit的情况下Robo不会被激活的原因有不完全的了解。继新的晶体学观察后，Opatowsky团队开发了一种新的生化分析方法，使其能够在培养细胞中表达时监测Robo二聚化。通过这种方式，他们证实了Robo对其寡聚状态的自我控制的结构模型，并且还表明在其他密切相关的受体中实际存在相同的机制。但新模型在实际生物系统中是否适用?Opatowsky解释说：“在这里，我们通过检查一种特定神经元类型的命运采取了简化方法。在进化过程中，Robo和Slit被重复多次，这个过程导致人类和小鼠有四个Robo基因和三个Slits，每个副本都有自己的特殊属性，但也保留了相当多的冗余功能。我们认为在具有如此高水平的Robo和Slit冗余的生物中进行我们的实验可能会变成像玩遗传'打鼹鼠'，敲掉一个Robo或Slit副本将被另一个副本的上调所补偿。幸运的是，对于我们来说，小线虫只有一个Robo和一个Slit，之前的特点是Slit和Robo功能，这使它成为我们的理想选择。人类和秀丽隐杆线虫之间的进化距离大约是5亿年，然而，我们进行的所有实验都指向类似的Robo分子机制。“

Robo是一个有吸引力的药物目标

当Robo和Slit没有正确表达时，它们参与各种发育和慢性病症的形成和发展，例如年龄相关性黄斑变性，骨量减少和肾脏疾病。Slit和Robo在癌症中的参与对研究人员特别感兴趣。通常，我们的细胞依靠外部信号进行生长，分化，迁移和最终消除。这些外部信号激活细胞受体，将正确的指令传递到细胞中。在癌症中，一些受体被“劫持”以驱动肿瘤形成，进展和转移。在基于患者肿瘤遗传特征的个性化癌症治疗中，药物被用来阻断这些流氓受体，从而剥夺了癌症细胞的重要信号指令，并指导它们进行破坏。Opatowsky说：“Slit和Robo在癌症中异常表达，长期以来一直被认为是治疗无法治愈的胰腺癌，皮肤癌和乳腺癌亚型的有效治疗方法。”“然而，目前还没有Robo指导药物，我们假设这是由于对Robo激活和信号传导的结构和机制理解不充分。我们的发现首次提供了设计针对Robo受体的有效药物所必需的信息。特别是，晶体结构揭示了Robo表面的分子位点，当被设计的药物靶向时，我们可以操纵Robo激活和抑制患者，