缬沙坦中国受限？亚硝胺类致癌杂质指导件来了

(健康时报记者 孔天骄)缬沙坦类和雷尼替丁的杂质含量问题在我国开始有严格的指导性文件。5月8日，国家药监局药审中心(CDE)发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》件，对亚硝胺类杂质提出新的要求与指导。

化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)

北京医院药学部副主任药师张亚同告诉健康时报记者，“该指导件的出台在对沙坦类和雷尼替丁的杂质含量问题进行严管的同时，也在为各大药企在生产到申报再到上市提供指导性文件。”

自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺(NDMA)以来，其他沙坦类原料药中也陆续检出各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中(如雷尼替丁)，亦有亚硝胺类杂质的检出。

CDE指导原则举例显示，以体重50kg计算，每天摄入的亚硝胺类杂质的量约为96ng时，肿瘤发生风险在十万分之一。CDE表示，如果每天摄入的杂质量不超过这一标准，则持续服用70年也并不会增加患癌风险。

“亚硝胺类杂质有多种产生原因，如工艺产生、降解途径和污染引入等。”张亚同告诉记者，亚硝胺类杂质包括N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等，被世界卫生组织(WHO)列入致癌物清单。长期使用有致癌风险。

2018年6月15日，中国浙江华海药业在缬沙坦原料药中发现并检定出NDMA，系2A类致癌杂质。2018年7月~10月期间，德国、西班牙、挪威、美国、加拿大等20余个国家相继发布紧急召回缬沙坦公告。

2019年9月，美国FDA就宣布，在雷尼替丁药物中检测到含有低量的N-甲基亚硝胺(NDMA)致癌杂质。据FDA公告显示，根据实验室检测结果，NDMA为人体可能致癌物质。随后，胃药雷尼替丁在美国、韩国、印度、加拿大等多国家被召回。

5月11日，健康时报记者在国家药监局国产药品数据库查阅发现，沙坦类药物有299条记录，厂家涉及浙江华海药业、山西好医生药业、鲁南倍特制药、华润双鹤药业、上海现代制药等多家药企。雷尼替丁相关产品药物有579条记录。涉及厂家有北大医药、上海淮海制药、华润、华仁药业等企业。

“该指导原则对亚硝胺类杂质产生的原因，控制策略，以及检测方法等进行了详细讲解。”张亚同提到，这提醒药品生产企业对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。

2018年8月20日，国家药典委《关于缬沙坦国家标准修订稿》增订缬沙坦生产要求：必须对生产工艺进行评估以确定形成NDMA的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中NDMA的含量符合规定，限度不得过千万分之三。

2019年12月9日，我国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。

“CDE从基本控制理念、限度控制、检测方法建立、全生命周期的风险控制角度，给出了控制策略。按照指导原则，亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。”张亚同指出，指导原则明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度。