2019ASCO：未来可以与PD-(L)1抑制剂协同作用的5个明星靶点

去年Incyte公司的epacadostat的失败冷却了人们对肿瘤免疫疗法的热情，该疗法建立在PD-(L)1抑制剂类药物打下的坚实基础之上。

然而，早期和中期的研究工作仍在继续，这些研究要么阻止肿瘤细胞对免疫反应的抵抗，要么刺激身体免疫系统对抗癌症。例如，癌症研究所最近的一项计数发现共有1,700多项涉及PD-(L)1阻断剂的组合研究。

即将召开的美国临床肿瘤学会会议将报道这些研究的早期和中期数据。PD-(L)1阻断剂被称为免疫检查点，是因为他们能够开启或关闭身体的自然防御能力。由于Keytruda、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的Opdivo、罗氏(Roche)的Tecentriq等药物是许多癌症治疗的标准，许多新的免疫疗法最终需要证明它们与PD-(L)1抗体协同工作。以下列出了一些新的途径，这些途径应该会在来年取得一些进展。

1.靶点：STING（干扰素基因复合物的刺激物）

类型：刺激

公司：Aduro和Novartis的ADU-S100；葛兰素史克的GSK3745417;默克公司的MK-1454

Aduro和Merck候选药物受限于他们需要通过肿瘤内注射，这意味着他们可以用于治疗例如黑色素瘤，但可能不适用于身体深处的癌症。在2018年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，MK-1454 与Keytruda结合使用时显示出适度的疗效。GSK3745417可以静脉输注，到目前为止，正处于早期剂量试验阶段。来自ADU-S100和spartalizumab的数据将在ASCO上展出。

2.靶点：LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）

类型：抑制

公司：GSK的TSR-033; Regeneron的REGN 3767; Bristol-Myers的BMS-986016; F-Star的FS118

TSR-033是GSK以51亿美元收购Tesaro时收购的几种肿瘤资产之一，因此它的进展备受关注。Regeneron和Bristol-Myers都将在ASCO为各自的候选药物提供海报，并与他们各自的PD-1抑制剂结合使用。F-Star是一种双特异性结合LAG-3和PD-L1抑制剂;它曾经与Merck KGaA签订了一项期权协议，但德国默克集团已经通过。

3.靶点：TIM-3（T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3）

类型：抑制

公司：Eli Lilly的LY3321367; BeiGene的BGB-A425; Symphogen的SYM023; 诺华的MBG453。

与PD-(L)1的经典配对。以上所有药物都处在第1阶段试验中，结合各自公司的实验性PD-(L)1化合物以及检查点抑制剂类的批准版本。礼来公司已经提供了早期的安全数据，显示出高水平的抗药物抗体反应，尽管这种反应并不影响药物动力学，同时伴有肿瘤反应的迹象。

4.目标：TGF-β

类型：抑制

公司：Merck KGaA和GSK（双特异性PD-L1）的Bintrafusp alfa;Forbius的AVID200; 礼来公司的Galunisertib; 宾夕法尼亚大学的CART-PSMA-TGFβRD。

也许所有肿瘤学中最大的赌注是Merck KGaA决定与Merck＆Co在一线非小细胞肺癌方面进行的正面交锋。该试验假设双特异性bintrafusp alfa可以像Keytruda一样有效阻断PD-1通路，并且抑制TGF-β将通过阻碍肿瘤用于关闭免疫应答的另一种机制来提供附加益处。

与此同时，Lilly已经对galunisertib进行了多年的测试，并报告了一些有希望的胰腺癌2期数据。TGF-beta似乎也是这个列表中唯一一个新的免疫检查点，在这个检查点中嵌合抗原受体T细胞被认为是一种潜在的治疗技术，因为宾夕法尼亚大学正在对转移性castrate耐药前列腺癌进行试验。

5.目标：OX40

类型：刺激

公司：辉瑞公司的PF-04518600; Bristol-Myers的BMS 986178; Incyte的INCAGN1949。

这些都是非常早期的人体试验，用于测试剂量水平和测量生物反应。Bristol-Myers的试验将OX40与Opdivo和Yervoy（ipilimumab）结合，发现该药物刺激了免疫反应。辉瑞公司的PF-04518600，部分患者实现病情稳定。