全球首款选择性非甾体抗炎镇痛药塞来昔布

塞来昔布，一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”， 作为全球首款选择性非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs，Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)，成功解决了传统非甾体抗炎镇痛药胃肠损伤方面的难题，被喻为“里程碑式的突破”。

1、基本信息

通用名：塞来昔布;Celecoxib;

品牌药商品名：Celebrex;西乐葆

化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡挫-1-基]苯磺酰胺

CAS号：169590-42-5

分子式：C17H14F3N3O2S

分子量：381.37

制造商： Pfizer

FDA批准时间：1998.12.31

上市剂型、规格：胶囊，50mg、100mg、200mg、400mg

适应症：骨关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎(含成人及2岁以上儿童)，成人急性疼痛;家族性腺瘤息肉病(FAP)

2、研发历程

2.1 NSAIDs家族百年历程

2.2 塞来昔布的心路历程

1990年Needleman提出COX存在两种异构体假说：基础性环氧化酶(COX-1)和诱导性环氧化酶(COX-2)。

1998年根据COX理论研制了三个昔布类COX-2抑制剂：Pfizer的塞来昔布(西乐葆)和帕瑞昔布(特耐)，MSD的罗非昔布(万络)。

塞来昔布最初由G.D.Searle&Co公司开发，此公司后被法玛西亚公司所收购，2002年辉瑞公司又以600亿美元收购法玛西亚公司，使得塞来昔布成为辉瑞公司的专利产品。

2001.1，塞来昔布获CFDA批准在中国上市，作为国内唯一的COX-2抑制剂，广泛应用于急、慢性骨关节炎和类风湿性关节炎引起的疼痛和治疗。

2004.9.27，MSD的APPROVe研究突亮红灯，出现罗非昔布全球被紧急撤市事件。随后FDA组织30位专家参加联合咨询委员会会议，围绕这个问题讨论了整整3天，最终投票表决允许Celebrex继续留在市场。

根据多起心血管不良反应，FDA发起了对昔布类药物全面停用与药物安全性核查。2004.12.17 FDA发布关于一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明：“由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是未知的”。

2005.2，FDA资助的涉及140万患者的Graham试验研究表明：布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布(≤25mg)的心血管风险分别是西乐葆的1.26倍、1.36倍和1.47倍。

心血管风波之后，美国国家癌症研究院申办塞来昔布腺瘤预防试验—APC试验，平均用药33个月，400mg的心血管事件数15/685 (2.2%)，800mg的事件数为20/671 (3%)。美国心脏学会发言人Roger：“这个研究中使用西乐葆剂量是用于常规止痛剂量的2-4倍，已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症”。

与APC试验同期的两项长期试验：①PreSAP(自发息肉状腺瘤预防试验)：与安慰剂对照，连续服用西乐葆最长达3年未现差异;②ADAPT试验：与安慰剂对比，西乐葆未显示增加风险。

2005.4，FDA正式将非甾体抗炎药分为选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两类。

2006年全球平均每月开具100万份塞来昔布处方，平均每月有15万余名患者开始服用塞来昔布。

2006.10.12，CFDA又批准西乐葆新的适应症—治疗成人急性疼痛。

2009.6，Astellas与Pfizer日本分公司表示选择性COX-2抑制剂Celecox的补充适应症在日本获得了批准。

2013.3.5，西乐葆获得USPTO授予再公告专利，从而将其在这款药物上的独家营销权延长一年半至2015.12.2。

2016.11，Pfizer主席兼首席执行官Ian Read公布了一项前瞻性、长期非劣效性临床试验PRECISION结果：“纳入24081例患者，旨在评估西乐葆(塞来昔布)与处方剂量布洛芬和萘普生在治疗OA/RA患者慢性疼痛时的心血管安全性，我们对这一里程碑式研究的结果十分满意。这项研究表明，接受处方剂量塞来昔布、布洛芬或萘普生治疗的患者的心血管事件发生率近似，这有力地驳斥了长久以来长期服用西乐葆可导致心血管风险增加这一观念。”

(数据来源：非甾体抗炎药研究进展)

3、全球市场销售情况

西乐葆一上市，就开启了抗炎镇痛药物新时代，销售额迅速攀升，2004年西乐葆全球销售额达33亿美元，但MSD万络的紧急撤市影响了整个昔布类药物，令西乐葆2005年销售额下降接近50%。FDA召开的咨询委员会明确了所有NSAIDs都有类似的心血管风险，Celebrex的销售也在短暂下滑后，稳步走出低谷。至2014年12月仿制药的上市，才真正冲击了西乐葆的销售额。

(数据来源：Pfizer公司财报)

4、专利分析

4.1 化合物专利

a)因儿科用药延长6个月至2014.5.30届满。

b) ‘068专利，1994.11.14申请，1998.6.2授权，根据美国在1995.6.8签定的《乌拉圭回合谈判协议法》，其专利到期日以申请日+20年或者授权日+17年取其时间长为准，即该专利到期日为1998.6.2+17=2015.6.2。因儿科用药延长6个月至2015.12.2届满。

c) USRE44048E为‘068专利的再公告专利(Reissue Patent)，该专利覆盖了Celebrex活性成分塞来昔布治疗骨关节炎和其它获准适应症的方法，该专利纠正了辉瑞原始专利中有关药物活性成份用于治疗疾病时所谓的技术缺陷，先前一项专利主张的这些方法在2008年曾经被一家联邦上诉法院判决为无效。这项补发专利使化合物专利的保护期限由2014.5.30延长至2015.12.2。2014.3.12，弗吉尼亚东区法院支持被告，裁决RE44048专利违反再公告条例，宣判RE44048专利因显而易见的重复授权而无效。辉瑞随之上诉，2015.6.23，美国联邦巡回上诉法院支持区法院关于RE44048因显而易见的重复授权而无效的判决。

4.2 制剂组合物专利

a) 2007.2.12放弃专利权(Abandonment)。

b) 2009.11.27放弃专利权。

c) 2014.10.20放弃专利权。

d) 2017.1.24修改权利要求1，2-8不变，9-25取消。