PROTAC再获积极疗效数据 Arvinas股价暴涨95%

12月14日，开发PROTAC蛋白降解剂的领军企业Arvinas公布了其产品管线中又一款药物ARV-471针对乳腺癌患者中的I期积极疗效数据，同时也最新发布了ARV-110 针对前列腺癌患者的临床数据。受此消息刺激，Arvinas股价在盘前交易阶段即翻倍，整个交易日股价亢奋，以暴涨95%收盘，市值达到23.67亿美元。

ARV-471治疗晚期ER+/HER2-乳腺癌

ARV-471是基于PROTAC® Discovery Engine技术发开的靶向雌激素受体（ER）的口服蛋白降解剂。其I期“3+3”剂量递增研究入组了局部晚期或转移性ER + / HER2-乳腺癌成人患者。这些患者过往接受过5线（中位数）治疗，其中100％接受过CDK4/6抑制剂治疗，71％接受过氟维司群（ER受体拮抗剂）治疗，23％接受过在研的选择性雌激素受体抑制剂。治疗剂量是30~180mg（口服，每日1次）。研究主要终点是确定最大耐受剂量和II期研究的推荐剂量，次要终点包括安全性和耐受性、药动学、药效学和疗效。

由于接受过CDK4/6抑制剂治疗后复发的乳腺癌患者，大约66%是携带有不依赖于ER的耐药机制，这些重度治疗患者临床预后较差，中位PFS只有1.8个月，CBR低于20%。

截至2020年11月11日共有21例患者完成至少一个周期ARV-471治疗，其中14例患者的疗效可评估，包括1例经确认的PR（以RECIST标准评估，肿瘤缩小51%），2例未经确认的PR，初步评估ORR达到21%；另有1例疾病稳定（SD），肿瘤缩小56%。

有12例患者完成了足够的随访时间以评估临床获益率（CBR，定义为第6个月实现PR、CR或SD），其中有5例患者获益（其中3例之前接受过氟维司群，另外1例接受过2种ER抑制剂），临床获益率达到42%。

ARV-471可以ER水平最高下调90%，平均下调62%，优于标准疗法氟维司群的40%~50%。

安全性方面，ARV-471所有剂量水平在数据截止日时耐受性良好。治疗相关的常见不良事件主要是1-2级，包括恶心（24％），关节痛（19％），疲劳（19％）和食欲下降（14％），不过这些不良反应均未导致ARV-471停药或剂量减少。未见3/4级TRAE报道。

ARV-471在I期研究中的安全性和耐受性方面具有best in class的潜力。Arvinas计划在ER+/HER2-全面评估ARV-471的治疗潜力，ARV-471联合Ibrance（哌柏西利）作为一线疗法的Ib期研究预计将于2020年12月开始，ARV-471的II期扩展队列预计于2021H1开始。

ARV-110治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）

ARV-110是基于PROTAC® Discovery Engine技术发开的靶向雄激素受体（AR）的口服蛋白降解剂。5月13日，ARV-110的人体试验（NCT03888612）数据在ASCO年会上更新发布，此次Arvinas再次更新了ARV-110的I期剂量递增研究数据，观察到了更多的抗肿瘤和患者获益证据，携带AR T878/H875突变的患者的前列腺特异性抗原水平降低50%以上（PSA50）的患者比例达到40%。

Arvinas已启动一项II期剂量扩展研究，探索ARV-110的两种开发策略，包括评估其作为特定类型晚期mCRPC患者（携带T878/H875突变）末线疗法获得加速批准的潜力，以及在未经多重治疗的mCRPC患者群体中作为更早期疗法的潜力。

Arvinas首席执行官John Houston博士表示：“自从去年启动临床项目之后，我们已经在两个临床项目中观察到了明确的疗效信号，在乳腺癌和前列腺癌这两类患者人群中都看到了肿瘤缩小和低不良反应发生率的获益。这让我们充分相信，我们的PROTAC蛋白降解剂可以显著改善那些治疗选择有限患者的生活。”