NMN延伸寿数500％？抗变老研讨迎来新宠儿

近来，Cell Reports 发表了 MDI 生物试验室、加州巴克变老研讨所和中国南京大学协作的一篇抗变老研讨，经过在秀丽隐杆线虫模型上一起遗传改动胰岛素 / 胰岛素样（IIS）信号通路和 mTOR 信号通路，发现能够将线虫寿数延伸 500%！

在以往的研讨中现已证明，IIS 信号通路的改动可使动物模型寿数添加 100%，而 TOR 信号通路的改动可使动物模型寿数添加 30%，因此理论上来看，一起改动两种信号通路的协同效应可将寿数延伸 130%，但是试验结果却是 500%。

研讨人员标明，抗变老信号通路协同效应的发现及其机制的提醒，为更有用的抗变老疗法打开了大门。这种协同作用或许也解说了为什么科学家们一直未能找到一种基因，能够使一些人在死前不久免于与年纪有关的重大疾病，并能活到十分高龄。

“协同效应的发现或许导致联合医治的运用，就像联合疗法被用来医治癌症和艾滋病一样，每一种疗法都影响不同的途径，但都在延伸健康的人类寿数。”巴克研讨所的 Pankaj Kapahi 说。

MDI 生物试验室 Jarod A. Rollins 也标明，“这种协同扩展真的很张狂，作用不是一加一等于二，而是一加一等于五。咱们的发现标明，自然界中没有任何东西是存在于真空中的（谚语，标明自然界中万物生命力的强大），为了开发最有用的抗变老疗法，咱们有必要着眼于长命网络，而不是单个途径。”

变老研讨的新时代

变老，广义上定义为影响大多数生物体随时刻改变的功用衰退，在历史上一直吸引着人类的好奇心和丰厚的想象力。

从 1983 年首个长命秀丽隐杆线虫菌株的获得算起，变老研讨的新时代还不到 40 年的时刻。跟着对生命和疾病的分子和细胞层面认知的不断扩展，变老受到了科学界史无前例的审视。

与动物试验中一般运用小白鼠不同，秀丽隐杆线虫是一种更受欢迎的变老研讨模型，不仅是由于它具有许多与人类相同的基因，更重要的是这些线虫的短寿数只有三到四个星期，这使得科学家能够快速评价遗传和环境影响的干涉措施，关于延伸健康寿数的影响。

近年来，变老研讨取得了史无前例的进展，特别是发现变老的速度至少在必定程度上是由保存在进化过程中的遗传途径和生化过程操控的。mTOR 信号通路和 IIS 信号通路，便是可延伸形式动物寿数的经典通路。

多项基础试验研讨标明，经过按捺变老经典通路中 mTOR、IIS 信号，可有用延伸形式动物寿数，基于此的各种按捺剂干涉，也在更多进一步试验中证明能够推迟或医治某些晚年疾病。

mTOR 与 IIS 信号通路

mTOR 是组成代谢（构建新蛋白和组织过程）的首要调理因子，在任何时候，推陈出新的过程，便是分解旧的部分 (分解代谢) 和生成新的部分（组成代谢）。而雷帕霉素的机制靶点，便是由 mTORC1 和 mTORC2 蛋白复合物构成。

mTOR 活性降低可延伸模型生物（如蠕虫、酵母、苍蝇和小鼠）的寿数，并且研讨发现晚年小鼠下丘脑的 mTOR 活动添加，简单促进晚年肥壮。而雷帕霉素作为 mTOR 按捺剂，能够改进这些效应。

雷帕霉素原本被发现为是一种低毒性的抗真菌药物，后来发现其具有免疫按捺作用，而在 1999 年作为器官移植抗排挤药物上市。

2009 年，杰克逊试验室 David E. Harrison 初次发现，继续或间歇给药 mTOR 按捺剂雷帕霉素能够延伸中年小鼠的寿数。这种运用化学药剂进行自噬干涉的发现，引起了科学家们极大的爱好。

之后，美国密歇根大学病理与晚年病学中心 Richard A. Miller 等人发现雷帕霉素不仅可延伸小鼠的寿数，并且能够推迟与变老相关的多种改变。

2014 年，来自制药巨头诺华的科学家发现，小剂量的雷帕霉素衍生物（Everolimus）能够使晚年人对流感疫苗的免疫反响进步 20%。从免疫力的恢复而言，这样的研讨结果或许证明 “Everolimus” 有必定程度减缓变老的作用并延伸人类寿数。

其它相关研讨也证明，跟着剂量的添加，雷帕霉素可将小鼠寿数延伸高达 30%。除此之外，雷帕霉素相继还被证明能够减缓小鼠肌腱的硬化速度、肝脏功用的退化速度、机体神经损伤，推迟与年纪相关疾病的产生，如癌症、阿尔茨海默症，以及保持干细胞功用等。

不久前，德雷克塞尔大学医学院生物化学系副教授 Christian Sell 和 Christina Lee Chung 博士还在美国抗变老协会（AGE）的官方杂志《晚年科学》发表一篇题目为《雷帕霉素部分医治可削减人类皮肤变老和老化的标志物：一项探索性、前瞻性、随机试验》的论文，研讨标明，在继续涂用雷帕霉素 8 个月后，受试者手部皮肤表面更润滑，松懈削减，肤色也更均匀，色素冷静削减。

与 mTOR 一样，IIS 信号通路也是调理推陈出新和影响变老的首要通路。胰岛素样生长因子 IGF-1 像胰岛素一样，也参与葡萄糖感应，是 IIS 信号通路的一部分。有证据标明，当 IGF-1 活性很高时，会造成损伤，高水平的 IGF-1 与某些类型癌症的危险添加有关。

而 IIS 信号通路的削弱能够进步几种生物模型的寿数。此外，转录因子 FOXO(一种影响 RNA 生成的蛋白质)经过削弱 IIS 信号延伸了蠕虫和果蝇的寿数。

图 | 非自主线粒体应激反响的翻译调控促进长命（来源：Cell）

由于这些信号通路是“保存的”，也便是说它们经过进化也传递给了人类，所以一直是科学家们深入研讨的对象。在最新的研讨中，研讨人员便是利用这两个影响秀丽隐杆线虫变老的首要信号通路。

“尽管在秀丽隐杆线虫身上发现了操控变老的细胞通路，但这些通路是怎么相互作用的还不清楚。”MDI 生物试验室主席 Hermann Haller 说，“经过提醒这些信号通路的相互作用特征，科学家正在为急需的医治方法铺平道路，以便为迅速老龄化的人口延伸健康寿数。”