研究人员发现了治疗2型糖尿病的新方向

金泽大学和东京国立卫生医疗中心的研究人员在《自然通讯》中报道了一种调节肝脏葡萄糖摄取的新机制，对2型糖尿病及其治疗具有重要意义。Sirt2对HGU的调控模型。NAD  /Sirt2使GKRP(一种葡萄糖激酶抑制剂蛋白)的K126脱乙酰，从而诱导葡萄糖依赖性GKRP与葡萄糖激酶解离，增强HGU。

然而，在肥胖和糖尿病患者中，NAD/Sirt  2依赖性GKRP脱乙酰化、葡萄糖激酶解离和HGU减少受到抑制。肝脏(HGU)葡萄糖摄取异常导致餐后血糖升高，称为餐后高血糖。这种异常在肥胖和2型糖尿病患者中观察到，并导致心血管并发症风险增加。虽然肝脏葡萄糖摄取损伤的确切机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，肝脏葡萄糖摄取损伤是由肝脏葡萄糖激酶和葡萄糖激酶调节蛋白(GKRP)的异常调节引起的。

现在，由井上领导的石川金泽大学研究团队和东京国家全球健康医学中心的合作者已经证实，Sirt2(一种脱乙酰酶)通过修饰GKRP来调节肝脏葡萄糖激酶的关键分子，这一机制为2型糖尿病的治疗提供了潜在的靶点。先前的研究表明，信号分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)调节葡萄糖代谢。在这项研究中，Inoue和他的同事使用体外敲除实验来确定Sirt  2是nad依赖性HGU的介质。然而，Sirt2不影响葡萄糖激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的基因表达水平，这表明Sirt  2通过翻译后修饰影响肝脏葡萄糖摄取。

在正常细胞中，葡萄糖激酶在低葡萄糖条件下与GKRP结合，当葡萄糖水平升高时，这两种蛋白质会解离。然而，在糖尿病小鼠的细胞中，即使在高浓度葡萄糖的情况下，也不会发生解离。在目前的研究中，研究人员可以通过过度表达Sirt  2来逆转这种干扰，并表明Sirt  2可以通过直接结合GKRP并以nad依赖的方式(在K126残基)将其脱乙酰化来调节解离。研究人员还在小鼠身上进行了实验，发现GKRP不能被乙酰化以干扰HGU，这表明GKRP的乙酰化涉及HGU并维持正常的葡萄糖水平。此外，研究人员发现，NAD依赖性Sirt  2活性的降低和Sirt  2依赖性GKRP脱乙酰化的缺陷至少部分导致肥胖糖尿病小鼠HGU异常。总的来说，这些结果表明NAD和Sirt2通过调节GKRP的脱乙酰化来调节HGU和Sirt  2。作者认为，这些发现表明NAD  /Sirt2依赖性GKRP脱乙酰化在HGU正常化的调节中起重要作用，这种调节是靶向2型糖尿病和肥胖的重要治疗靶点，也是HGU损伤的重要机制。

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