一个小分子可以将NMN的水平提高一倍

NMN的研究已经进入“深水区”。在研究了NMN和相关酶之后，一些科学家将注意力转向了酶增强剂。最近，《《自然通讯》》发现，一个小分子可以显著提高NAMPT酶的活性，从而增强NMN和NAD。但不要高兴，即使有潜力，外源性小分子可能需要十几年才能到达真正的临床。最近，发表在《自然通讯》上的一项研究发现了一种名为SBI-797812的小分子，它可以作为NAMPT的有效激活剂，并显著增加细胞中NMN和NAD的含量。NAMPT是NAD补救途径中的限速酶。在哺乳动物细胞中，以烟酰胺为原料的补救途径是合成NAD的首选途径。简单的合成过程如下：烟酰胺(NAM)和5’-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)在NAMPT的催化下形成NMN和焦磷酸(PP)。NMN和ATP在NMNAT1-3的作用下产生nad，NAD通过消耗途径如CD38/CD157水解为烟酰胺(NAM)。因此，NAD、的合成和再生是一个涉及细胞内外NMNNAD  NAMNMN的循环。NAMPT不仅是NMN合成酶，也是“回收”烟酰胺的关键酶。

老年人的NAMPT功能降低，使他们无法再使用那么多的NAM，导致整体循环减少，这也解释了为什么NAM水平随着年龄的增长而增加，而nad、nm含量却减少。NAMPT的活性可能是增加NAD含量的关键。研究人员通过高通量筛选技术从5万多种化合物中筛选出一种名为SBI-797812的小分子。这个小分子可以作为NAMPT的激活剂。有趣的是，它的结构与NAMPT的竞争性抑制剂非常相似。当吡啶氮从4位(SBI-797812)移动到3位(GNI-50)时，有效的NAMPT激活剂就变成了NAMPT抑制剂，这是千里之外的事情。结构相似性表明，SBI-797812在作用方式上与抑制剂相似：SBI-797812与抑制剂竞争NAMPT的活性位点，阻断抑制剂与NAMPT的结合，增加或激活NAMPT的活性。研究人员随后讨论了这种小分子激活NAMPT的具体激活机制：1、上面已经提到NAM以这种方式合成NMN，但是在没有NAM和PRPP的情况下，NAMPT也可以与ATP反应，形成极不稳定的磷酸酶中间体pHisNAMPT。SBI-797812改变了pHisNAMPT和HisNAMPT之间的平衡，有利于NAMPT在底物充足的情况下合成NMN。2、 SBI-797812需要ATP来激活NAMPT，SBI-797812增加了NAMPT对ATP的亲和力。通过3、 SBI-797812和酶的组合，pHis247加合物更适合水解，这使得酶能够更有效地捕获和处理PRPP和NAM，从而提高了NMN、 P3、 AP4的水平。除了催化NMN的合成，SBI-797812还可以降低NAD对NAMPT活性的反馈抑制(生化反应的产物积累到一定浓度，反过来抑制反应)。

为了进一步探究这种小分子的具体作用，研究人员分别检测了SBI-797812在细胞、小鼠体内提升NMN和NAD +水平的效果。细胞实验：用SBI-797812处理人原代肌管细胞4小时，细胞内NMN和NAD +水平呈剂量依赖性增加。10μM的SBI-797812分别导致细胞内NMN和NAD +的含量增加 2.5倍和1.25倍。动物实验：研究者腹腔注射给予小鼠SBI-797812（20mg/kg），并在4小时后分离肝脏，心脏，腓肠肌和股四头肌。在肝脏中检测到NAD +显着增加1.3倍，心脏组织中NAD +水平也有增加的趋势。而骨骼肌（无论是腓肠肌还是四头肌）没有观察到给药后NAD+水平提升。推测原因可能有：①不同组织器官中NAMPT的分布具有特异性，导致不同组织器官的转化效率不同；②肝脏倾向于利用色氨酸从头合成NAD+，NAMPT激活剂可能改变了肝脏合成NAD+的方式。（文中并没有提供小鼠上述组织器官中NMN含量的数据）以NAMPT为靶点已成为一种提升NAD+辅助治疗相关疾病的新手段。今年四月，第二军医大学的研究人员通过体外高通量筛选发现了另一种具有激活NAMPT作用的小分子P7C3-A20，能够显著上调脑内NAD+含量，在帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、外周神经病模型等多种大脑疾病模型中具有保护神经元的作用。在急性缺血性中风模型中，连续采用P7C3-A20治疗7天还能够显着降低大脑皮质和海马体萎缩，改善中风引起的运动协调缺陷与记忆认知缺陷，并恢复脑NAD+水平。