“长生不老药”NMN是不是智商税？最全硬核科普

男性年龄与NAD+水平呈负相关

③NAD+前体治疗可改善缺铁所导致的小鼠心力衰竭，优化其线粒体功能。

Sirtuins可响应细胞内NAD+水平，从而将“NAD+增多”这一信号转化、输出为若干种涉及细胞损伤修复、代谢调节的生物活动，这一特性赋予NAD+增强剂巨大的保健、治疗潜力，包括生物钟调节、神经保护、骨骼肌抗衰老、心血管保护、代谢障碍改善、肝肾功能保护等等。

由此，“NAD+浓度→Sirtuins→生物钟→NAD+合成”形成了一反馈调节环路，NAD+的浓度、sirtuins的活性均随着生物钟进行昼夜振荡；反过来，干预这二者浓度，也将对生物钟核心部件BMAL1:CLOCK产生影响。

04 NAD+前体的健康益处

随着年龄增长，人体NAD+水平呈下降趋势，因此消耗NAD+的各大途径，sirtuins、PARPs等需求在老人体内可能更强。

肌肉干细胞是肌肉的组织细胞后备军，在肌肉需要再生时发挥关键作用。组织干细胞衰老被认为是组织乃至机体细胞衰老的重要原因之一，NAD+前体通过改善线粒体功能，能显著延缓肌肉干细胞老化，维持其数量与质量。

NMN也可以经内源性物质合成，如下图所示：

02 NMN的来源有哪些？

NMN在日常食物中分布较广，蔬菜如花椰菜和大白菜，水果如鳄梨、西红柿，肉类如生牛肉都含有丰富的NMN。

③NMN通过改善老年小鼠年龄诱导的血管内皮功能障碍以及神经血管耦合（NVC）反应，显著提高老年小鼠认知，并且NMN降低老龄鼠脑微血管内皮细胞的线粒体ROS，恢复NAD+、线粒体能量。

因为SIRTs和血管衰老的关系， NMN已经在一些研究中体现出效果：

·几项人类研究表明：富含NAD+合成原料烟酸的膳食方式，能够降低老人帕金森病风险，或改善帕金森病人的身体机能。

因此通过各种前体补充体内NAD+水平，能够预防、缓解诸多与衰老相关或急性的病生理过程。

PARPs在常态下消耗细胞中小部分NAD+，当细胞发生急性DNA损伤时，它则成为细胞中主要的NAD+“消费者”。实验模型中，若PARP过度活化，可能导致细胞NAD+耗竭，引发进行性的ATP耗损和最终的细胞死亡。

NADH/NAD+与NADPH/NADP+的互相转化 激活组蛋白去乙酰化酶sirtuins

NAD+增多最重要一项健康效应为参与组蛋白去乙酰化酶sirtuins的活化。

图1-NMN的化学结构式和球棍模型

NMN属于维生素B族衍生物范畴，其广泛参与人体多项生化反应，与免疫、代谢息息相关。

图-内皮细胞衰老引起血管功能障碍的分子机制 肝肾保护作用

脂肪肝常发生于中老年或内脏脂肪过剩之人，正如前文所述，这些人的NAD+水平常常不足。啮齿动物的研究显示，通过抑制PARPs、CD38（NAD+消耗酶）、烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT），或补充NAD+前体，可防治代谢紊乱或衰老所致的肥胖、酒精性脂肪肝炎和非酒精性脂肪肝炎，改善葡萄糖稳态和线粒体功能障碍。

逆转血管衰老

在老化血管内皮中增加NAD+水平将成为一种潜在疗法，有望治疗因血流减少而发生发展的疾病如缺血-再灌注损伤、伤口愈合缓慢、肝功能障碍等。

随着年龄增长，SIRTs家族SIRT1~SIRT7的共同底物NAD+的浓度显著降低，在饮食中添加NAD+前体，或许对防治神经退行性疾病有益，这类动物、细胞试验不胜枚举，以下简单罗列几项：

NMN这么火，到底是什么？是不是智商税？长期关注我们的老读者肯定对NMN这个物质不会陌生，去年今日，我们时光派曾撰写了一系列推文介绍这种物质与它的抗衰老前景，如果你从那个时候就开始动心思，说不定既收获了比同龄人更健康的身体，又收获了可以让你逐梦长寿的财富，岂不美滋滋？我们对其作用与副作用进行了长期跟踪，公众号内搜“NMN”可以看到各个维度。

激活DNA修复途径PARPs

PARPs全名聚ADP-核糖聚合酶，是一类蛋白质，涉及细胞DNA修复、基因组稳定性和细胞的程序性死亡。

③运动对肥胖雌性小鼠肝脏NAD+、NADH含量无显著改善。

此外，现代人不良生活习惯导致的、以肥胖为代表的代谢综合征，急性的神经、血管、肝肾损伤，也可能造成NAD+缺乏，sirtuins活性不足。

NMN的合成与转化 PNP：嘌呤核苷磷酸化酶；NRK：烟酰胺核苷激酶；QPRT：喹啉酸磷酸核糖转移酶；NAPRT：烟酸磷酸核糖转移酶；NAMPT：烟酰胺磷酸核糖转移酶；NMNAT：烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶 03 NMN的作用有哪些？

NMN是辅酶NAD+的中间体，其功能也主要通过NAD+体现。NAD+水平增加有以下益处：

表-NAD+前体NMN、NR改善肥胖和衰老

2016年，Front Pharmacol的文章通过动物模型证实，NMN对雌性肥胖小鼠糖耐量、肝脂质代谢、线粒体功能有显著性改善，在某些指标甚至优于长期运动（6周）的效果：

①雌性肥胖小鼠运动后肌肉NAD+水平有所回升，NADH水平回落，说明运动一定程度改善了细胞氧化呼吸能力。

与年轻小鼠相比，老年小鼠的肌肉萎缩，胰岛素信号迟钝，骨骼肌细胞的葡萄糖摄取能力下降。实验发现，用NAD+前体(如NR和NMN)治疗老年小鼠，可显著改善衰老小鼠的肌肉功能。用NMN连续7天治疗老年小鼠，其线粒体功能增强，ATP生成增多，炎症水平降低，骨骼肌对代谢的偏好糖酵解逐渐向有氧氧化转化，诸多与年龄增大有关的不利生理进程被逆转。

保护受损的心脏

维持NAD+水平以保证SIRT3活性，对于心脏功能维持，以及心脏损伤后恢复至关重要，已有诸多啮齿类动物研究佐证：

在这其中，笔者注意到NMN概念爆发，7月14日虽多个版块下跌，但却有个版块强势暴涨，金达威、雅本化学、友阿股份等相关股票连日涨停。金达威甚至连续4天涨停，市值轻松增加80亿，引发了金融界的关注，中信证券甚至专门为网红爆款“长生不老药”NMN发布了深度行业报告。

作为最专业的衰老服务团队，我们来重新帮你细数一下“长生不老药”NMN的前世今生，看一看你还有无和它携手的缘分~

还有一些研究证据从不同角度论证了NAD+对肾功能的重要性：在啮齿动物体内，通过补充NAD+激活SIRT1和SIRT3可保护高糖诱导的肾系膜细胞肥大；用NMN治疗小鼠经SIRT1保护顺铂诱导的急性肾损伤(AKI)。

·阿尔兹海默病小鼠模型的认知能力和突触可塑性可被NAD+前体NMN、NR改善。

除了老年个体，“胖而虚”者或许也能从NAD+前体获益，有研究显示，高脂饮食喂养的小鼠在服用NAD+前体后，骨骼肌氧化代谢、能量生成改善，肌肉耐力得到显著提高，运动能力增强。

合成NADP+抵御氧化损伤

正常情况下，大约十分之一的NAD+经NAD激酶、NADP+依赖性脱氢酶等催化，转变为NADP+、NADPH，这两者的比值对于维持细胞内还原性环境有重要意义。

·一种NAMPT酶潜在激活剂P7C3能够改善PD、ALS动物模型的神经功能。

还有一些研究发现PARPs的高活性似乎与长寿命有关。百岁老人淋巴母细胞系的PARPs活性较普通、年轻个体（20-70岁）更强。这些现象不禁令人想到衰老理论中损伤堆积学说，该理论认为，随着年龄增长，细胞核中的DNA损伤堆积是细胞乃至机体衰老的主要原因，谁拥有更强的DNA修复能力，谁就可能拥有更长的寿命。

骨骼肌抗衰老

肌肉的衰老是老年人行动、劳动力下降的主要原因之一，肌肉衰老也是人们最容易“感知”的衰老。

女性年龄与NAD+水平呈负相关 调节生物钟，延缓生物钟衰老

NAD+合成的关键酶NAMPT，活性受生物钟核心部件BMAL1:CLOCK调控，而以NAD+作为底物的sirtuins对BMAL1：CLOCK具有调节、修饰作用。

①SIRT3缺失的鼠在13个月时就会出现心纤维化和心肌肥厚，随着年龄增长，病情将进一步加剧，而使用NMN可逆转这种变化。

图-中枢SIRT1参与生物钟衰老 保护中枢神经系统

SIRT1在正常的神经元发育、形成过程中具有重要调节作用，它通过抑制mTOR促进神经突生长，经Akt-GSK3通路促进神经轴突生长，抑制ROCK激酶促进树突成形。

除此之外，NADPH/NADP+参与脂质合成，例如脂肪酸链延长以及胆固醇生成。在免疫应答的过程中，为了杀灭病原体，NADPH可变身为NADPH氧化酶的底物，促使其诱导大量ROS攻击病原体，对抗感染。

Sirtuins又叫沉默调节蛋白，它具有将染色质组蛋白脱乙酰化，从而沉默基因的功能。除表观修饰组蛋白以外，人们还发现了sirtuins更多的酶活性，而sirtuins发挥所有的酶催化效应，均需要NAD+作为底物，因此我们常把sirtuins看做NAD+依赖性酶。

NAD+前体不仅能改善肝脏的健康，还能增强其再生能力，保护肝脏免受肝毒性损害。与未治疗的对照组相比，部分肝切除术后，接受过NAD+前体治疗的小鼠肝脏再生增加且更加均匀，脂肪变性持续期缩短，DNA合成增加，脂质代谢显著改善。

②NMN (500 mg/kg/天，水送服，持续28天)对小鼠的治疗取得显著疗效：通过促进sirt1-依赖的毛细血管密度的增加，改善了老年小鼠的血液流动和耐力。

·NAD+前体在某些实验条件下，能够预防甚至逆转听力丧失、视网膜损伤、创伤性脑损伤(TBI)和外周神经病变相关的神经元损伤、变性，体现出强大、广泛的神经元保护功能。

①NMN治疗老年小鼠(8周内每天给药300 mg/kg)可恢复颈动脉内皮依赖性扩张(内皮功能的一种测量方法)，增加动脉弹性，并降低老化血管的氧化应激水平。

·NAD+前体烟酰胺可提高帕金森病果蝇模型(PD)的体细胞存活率。

通过补充NAD+前体，增加SIRT1活性，理论上可增强机体的昼夜节律性，改善睡眠，提振精力。

图-NAD+、SIRT1、NAMPT与生物钟互相调节

2014年的一项研究发现，sirtuins蛋白家族中的SIRT1是中枢生物钟衰老（即主时钟衰老）的主要参与者。老年小鼠SCN中NAD+水平不足，进而SIRT1活性下降，容易产生代谢综合征，睡眠、运动、进食行为也变得紊乱。

④不运动但补充NMN对肥胖小鼠肝脏能量代谢有显著影响，NAD+和NADH水平大幅增加；且小鼠肝脏重量、肝甘油三酯也显著下降。

改善代谢综合征

②当NAMPT过表达时，或使用NMN治疗是，能够显著防止心脏缺血-再灌注所造成的心肌梗死面积（减少约44%）。

这些证据表明，NAD+前体或许可作为改善心血管事件不良后果的潜力药物。

②不运动但补充NMN的肥胖小鼠也表现出肌肉NAD+水平显著增高，但同时NADH也维持较高水平，说名NMN补充不仅改善氧化呼吸，还促进NAD+和NADH之间快速相互转化。

我们细胞的胞浆、线粒体中，NADPH/NADP+比值较高，有助于为生物合成反应提供还原当量，同时维持谷胱甘肽（还原型）的水平，帮助细胞抵御氧化损伤。

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01 NMN是什么？

NMN全名nicotinamide mononucleotide，即烟酰胺单核苷酸，是一种自然存在的生物活性核苷酸，NMN有2种不规则存在形式，α和β；β异构体是NMN的活性形式，分子量为334.221 g/mol。

④NAD+前体通过SIRT3的活化，保护甚至恢复弗里德希氏共济失调(FRDA) 心肌病小鼠模型的心脏功能到基本正常水平。