肺结核患者的福音—补充NAD＋或开创肺结核治疗的新策略

肺结核患者的福音—补充NAD＋或开创肺结核治疗的新策略

编者按：Cell Rep：揭示结核杆菌在巨噬细胞中如何逃避死亡，一文整理所得。

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），俗称结核杆菌，导致一种被称作肺结核的破坏性疾病。它每年杀死140万人并且导致1000万例新增的病例。

结核杆菌进化出秘密武器

当肺部的巨噬细胞吞噬入侵的结核分枝杆菌时，它们原本应当会破坏这种病原菌，但是这种病原菌进化出逃避这种破坏并继续生长的能力。

3年前，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Michael Niederweis博士及其团队有史以来发现了结核分枝杆菌的**毒素（Nature Structural & Molecular Biology, 2015 September, doi:10.1038/nsmb.3064）。与几乎所有其他的病原菌产生的毒素不同的是，这种毒素并不导致疾病或死亡。他们将这种毒素称为结核坏死性毒素（tuberculosis necrotizing toxin, TNT），并证实TNT属于一类新的之前未被识别的存在于600多种细菌和真菌物种中的毒素。他们还发现TNT酶促水解NAD+---所有活细胞中的一种至关重要的辅酶，而且巨噬细胞中的NAD +缺乏在一定程度上会导致巨噬细胞经历坏死性细胞死亡，从而释放出结核分枝杆菌来感染更多的细胞。这种坏死性细胞死亡使得巨噬细胞偏离它们破坏被吞噬的细菌的正常途径---在巨噬细胞内对被吞噬的细菌进行溶酶体降解，从而触发巨噬细胞经历程序性细胞死亡（或者说细胞凋亡）。

补充NAD+针对肺结核的宿主靶向疗法的新策略

在一项新的研究中，Niederweis团队展示了TNT如何帮助结核分枝杆菌赢得与人体免疫细胞之间的战斗，从而控制被感染的巨噬细胞的命运，这是决定着这种感染结果的关键性战斗。相关研究结果发表在2018年7月10日的Cell Reports期刊上，论文标题为“NAD+ Depletion Triggers Macrophage Necroptosis, a Cell Death Pathway Exploited by Mycobacterium tuberculosis”。

巨噬细胞的基因编码的蛋白组成一种导致程序性坏死（也被称作坏死性凋亡）的经典通路，这个通路能够被免疫系统激活。Niederweis团队发现，由TNT水解导致的NAD+损耗激活这个通路中的两个关键的调节物：RIPK3和MLKL，从而绕过这个通路中的两个上游组分。与此同时，作为细胞能量工厂的线粒体发生去极化，并且为细胞提供大部分化学能的ATP分子的合成受到损害。

令人吃惊的是，当Niederweis团队通过抑制NAD+补救途径中的一种酶来降低未被感染的巨噬细胞中的NAD +水平时，通过RIPK3和MLKL通路发生的坏死也被激活。这表明仅是NAD +损耗也足以诱导坏死性凋亡（necroptosis），即便当TNT和结核分枝杆菌不存在时，也是如此。

这一发现提出了一个问题：给被结核分枝杆菌感染的巨噬细胞补充NAD+能够减轻由TNT引起的细胞毒性吗？Niederweis团队发现，往被感染的巨噬细胞的体外培养物中加入NMN（NAD+前体分子）可将巨噬细胞的活力增加三倍。类似地，在被感染的巨噬细胞中加入保护线粒体的化合物---通过增加线粒体数量从而增加线粒体呼吸率或者通过阻止线粒体通透性形成--也会增加线粒体膜电位和细胞活力三到四倍。再者，所有的这些处理方法都会限制结核分枝杆菌在巨噬细胞内的生长。

Niederweis说，“我们发现NAD+耗损触发程序性细胞死亡来杀死被结核分枝杆菌感染的巨噬细胞，这揭示出开发针对肺结核的宿主靶向疗法的策略。”

这可能包括使用被美国FDA批准的药物来降低坏死性凋亡，为患者补充NAD+，或者使用促进线粒体功能的试剂，以及将这些方法与用于治疗肺结核的抗菌药物组合使用。这些针对患者的策略也可能适用于治疗导致NAD +损耗的其他细菌和真菌病原体感染。

参考资料

David Pajuelo, Norberto Gonzalez-Juarbe, Uday Tak et al. NAD+ Depletion Triggers Macrophage Necroptosis, a Cell Death Pathway Exploited by Mycobacterium tuberculosis. Cell Reports, 10 July 2018, 24(2):429–440, doi:10.1016/j.celrep.2018.06.042.