哈佛大学逆转衰老技术首次实用，未来人能活多久？

长生不老是人类自古以来的追求。然而如果出现一种产品号称可以逆龄驻颜,让人随着年龄的增长比同龄人年轻得越来越多,寿命也显著超过同辈,这恐怕仍然过于神奇,令人怀疑真假。今年5月,美国生物技术公司Herbalmax在哈佛大学格伦衰老生物学中心研究成果的基础上推出了首个基于NMN(烟酰胺单核苷酸)的NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)补充剂Reinvigorator(瑞维拓)。作为在实验阶段可将哺乳动物模型寿命延长30%以上的物质,NMN的成功实用化引发了各方的持续关注。

 未来人到底能活多久?从数据来看,有确凿文献证明的,史上最长寿的人是法国妇女让路易丝·卡门(1875-1997),享年122岁零164天;历史上最长寿的男人是日本的泉重千代(1865-1986),享年120岁零237天。从科学理论来看,目前世界上有几种知名观点:比如古希腊哲学家亚里士多德首次提出的,认为人的极限年龄和其生长期或成熟期有关,寿命应当为其生长期的5—7倍,为100—140岁;又如美国科学家海尔·弗利克1961年提出的,认为人的细胞分裂到50次时就会出现衰老和死亡。而正常细胞分裂的周期大约是2.4年左右/次,照此计算,人的寿命应为120岁左右。而据中国统计局2017年数据,目前中国人的平均预期寿命为76.7岁,仅为寿命极限的60%左右。

 基于人们对长生的不懈追求,市场上陆续出现过很多抗衰老的相关产品,其中比较知名的包括:端粒酶类产品,激素类(羊胎素,生长激素)产品,干细胞注射疗法等。

 端粒酶类产品

 端粒酶在人体内的作用是通过维持细胞内染色体两端端粒的长度(端粒的长度会随着细胞的分裂而缩短)来增加细胞的分裂次数。目前市场上已经出现一些以端粒酶概念为卖点的口服及化妆品类产品。然而已经有一些研究表明,端粒酶的异常激活与癌症发生紧密相关,并且目前尚无科研数据显示人工激活端粒酶可以延长寿命。

 激素类(羊胎素,生长激素)产品

 人体内的各种激素对人体的发育及各项生理功能起着重要的调节作用,比如刺激细胞分裂、调节性功能等。然而口服激素类物质有着显而易见的副作用,如极大增加女性患乳腺癌、男性患前列腺癌的风险,以及引发性功能早衰等。2015年3月,此前唯一允许使用羊胎素的国家瑞士也正式禁止了羊胎素疗法的使用。

 干细胞抗衰老疗法

 不久前,中国富豪组团到乌克兰注射干细胞逆转衰老,一针价格60万元人民币的新闻引发了广泛关注。然而据中国干细胞研究领域权威、中科院动物研究所所长周琪院士在5月20日的2018全国科技周“科学之夜”活动上专门对此事件回应:这个跟当年国内流行的鸡血疗法、喝尿疗法本质上没有区别,都是伪科学。外来干细胞注入健康人体内后会被免疫系统迅速杀死,而在免疫功能不足的情况下,未被杀灭的干细胞则容易在体内形成肿瘤。

 尽管如此,随着现代生命科学的发展,可以真正有效对抗衰老的方法也开始逐渐出现:

 血液置换抗衰老法

 对老年人抽取血液,再输入年轻捐献者的血液的“换血法”这一概念最早由德国医生安德烈亚斯·利巴菲乌斯(Andreas Libavius)于1615年提出,但直到三百多年后的1956年才由康奈尔大学生物化学家和老年病专家克莱夫·麦科伊通过异体共生实验首次证实。实验通过将一老一少两只老鼠的血液系统通过手术连接在一起,让它们共享血液循环。结果显示高龄老鼠的体征变得年轻化,寿命也得以延长。

 然而这一技术的人体应用面临着巨大的道德及伦理争议,实例也仅限于美国Ambrosia公司的小规模操作(招募600名志愿者在两天内每人每天注射1.5升来自年龄在16岁到25岁之间的年轻人的血浆,收费8000美元)。

 NAD+补充剂

 20世纪后期,随着现代生理学、分子细胞学及遗传学的综合发展,人类才终于认识到衰老的本质原因在于细胞内的遗传物质—DNA,和能量工厂—线粒体会随着年龄的增长而逐渐积累损伤。这些损伤会逐渐导致细胞机能和再生能力的丧失。而当D N A 损伤影响到某些关键基因,如p53等,则会引发癌症、老年痴呆症等疾病。

 相比自然突变,外界环境对DNA损伤的影响更为显著,环境污染、药物、辐射等外因都会加快DNA损伤的积累,导致衰老进程的加速。这也是基因相同的同卵双胞胎在不同环境下衰老速度和寿命可以产生极大差异的根本原因。

 针对这些DNA损伤,人体的细胞具有一定的修复能力,并且现有数据已经充分表明寿命长短和DNA修复之间存在显著关系。无论在细胞还是分子水平上,DNA修复能力都是衰老速度的一个重要决定因素。

 然而,细胞的DNA修复能力会随着年龄的增加而逐渐降低。因此,揭开这背后的原因便成了逆转和减缓衰老的关键所在。进入21世纪,科学家们逐渐了解到这一修复能力与一组名为Sirtuins的去乙酰化酶的活性密切相关。Sirtuins家族共有7个成员,分别存在于细胞质,细胞核及线粒体内,可激活核糖聚合酶PARP-1等DNA修复工具进行DNA损伤的检测及修复。

 真正意义深远的突破始于2013年,一项由哈佛医学院遗传学教授大卫·辛克莱尔实验室进行的研究发现Sirtuins蛋白家族的活性与体内的一种辅酶NAD+密切相关。随后的研究表明,NAD+既是DNA修复系统的重要原料,又是细胞核与线粒体间的关键联络因子。

 但是,NAD+的体内合成同样会因DNA损伤的积累而下降。数据显示,NAD+在人体内的含量在30岁后便会急速下降,而细胞中NAD+含量的降低又会反过来导致DNA修复能力的下降,加速DNA损伤的积累,继而导致NAD+的进一步减少,形成衰老越来越快的恶性循环。

 因此,通过维持细胞内充足的NAD+来打破这一恶性循环,保持DNA的自我修复能力,使年龄增长带来的DNA损伤得以有效修复,被认为是抑制衰老的关键途径。

 接下来的几年间,哈佛大学的辛克莱尔实验室和华盛顿大学的今井真一郎实验室先后独立证实了通过口服摄取一种天然存在于体内的NAD+前体物质——NMN,可以有效提高身体各个器官内的NAD+含量,并在逆转肌肉萎缩、提升体能;抑制衰老引起的认知能力下降;逆转血管死亡、保护心脑血管功能等多个方面具有显著的逆转衰老效果。

 这些发现使NMN迅速成为衰老医学领域的研究焦点,短短几年间已有发表于《细胞》、《自然》、《科学》等权威学术期刊的近百篇论文对其功效及作用机理进行了详细阐述。比如在2018年3月发表于《细胞》的最新研究报告中,NMN成功逆转了老龄动物的肌肉萎缩和血管死亡,并极大增强了动物的活力,服用NMN的高龄动物体力超过同龄动物60%以上。最令人吃惊的是,口服NMN带来的NAD+回升,可以使与人类相近的实验动物的寿命延长30%以上。自此,NMN正式被确认为世界上首种经严谨科学实验证实可以有效逆转并延缓衰老、延长寿命的天然物质。

 NMN的神奇功效引发了各方的强烈关注,然而将其产品化却是一项巨大的挑战。最直接的障碍便是其生产技术的复杂性导致价格极其昂贵。因此,NMN在过去仅作为科研材料面向研究机构销售,比如德国制药巨头默克旗下的Sigma-Aldrich 对NMN的公开报价为每500毫克10682.10元人民币(2018年6月)。即便按照每月6000毫克的最低有效剂量计算,每人每年的服用成本也将高达156万元人民币。因此,NMN在过去几年中仅作为一些身份特殊的人以及参与相关研究的科学家才有机会服用的奢侈品而存在。 其次,NMN的吸收效率及稳定性难以控制,对口服产品的配方设计及整个生产流程和储运环境要求极其苛刻。

 美国Herbalmax公司(已于今年正式入华,在京东设有品牌旗舰店)早在2015年开始即联合多家大学展开了NMN口服产品的研发,经过近三年的剂量实验,安全性评估及临床反馈,最终于今年推出了世界上首个经详细人体验证的成熟NMN产品瑞维拓。其通过先进的生物酶催化技术,在全球首次实现了将超越有效剂量的业界最高纯度的食品级NMN产品价格降低至500美元/月以下。

 然而,尽管Herbalmax已经使NMN产品的价格降低了近三十倍,瑞维拓的单月服用成本仍然超出了大多数消费者的承受能力。笔者不禁联想,未来随着科技发展,延长寿命的新技术和新产品能否造福大众,而不是成为权贵们的专享品,“人终有一死”会不会变成“穷人先有一死”?这是一个值得深思的问题。笔者只能寄希望于科技能迅速发展,将一些先进的产品,以更合理的价格推向市场。正如电影《本杰明•巴顿奇事》中的主人公一样,逆向发育,越活越年轻。这也许已经不再是电影里的情节,随着技术的发展和成本的控制,更多的抗衰老产品上市后,或许再过几十年,买一杯咖啡的开销,就可以延年益寿,到那时人类返老还童,健康延寿至120岁,或许不再是梦。