想输入年轻血液的NAMPT酶延长寿命？可以但没必要
今年5月，日裔教授Shin-ichiro Imai题为《补充循环系统中的eNAMPT可延长小鼠寿命并延缓其衰老》的论文被解读后流量爆炸，回春这个话题太敏感了，大票人前赴后继，时常说风就是雨。年轻血液中的哪些物质是老龄人真需要的？要全数回答很难，但eNAMPT在这波热度后一定是被“保留”的那一个。凡事都不止一面，NAMPT也是，其性能在老年人体内或许不足，但在癌症患者中高度增强，因此NAMPT也是临床抗癌辅助治疗的潜在靶点。不止如此，高eNAMPT水平还一直是脂代谢紊乱、肥胖症等代谢综合征的特徵。
想亲身尝试换血补eNAMPT？不可以，也没必要。
01
NAMPT是什么？
NAMPT全名烟酰胺磷酸核糖转移酶，是催化烟酰胺（NAM）合成烟酰胺单核苷酸（NMN）的酶。
这是最准确最乏味的定义，NAMPT重要吗？
NAMPT是NAD合成的限速酶，也是烟酰胺“回收利用”的关键酶。NAD+的合成量严格受NAMPT酶活性调控，更广泛地说，整个机体NAD(H)循环代谢(物)的水平都因此被影响。
▼图：NAMPT是NAM再利用的关键酶▼
我们需要明确一个概念，NAD+并不像维生素C很快从脏器排出，“用完”就没了，要一直依赖膳食补充“子弹”；NAD+自有一套循环系统，就像回收垃圾一样地，将使用NAD+后的产物（多是烟酰胺NAM）回收处理再变成NAD+——这是为什么NAM→NMN→NAD+途径叫做“补救途径”。补救途径承担着大部分NAD+的合成工作，这当中NAMPT直接决定NAM能否再利用，所以说NAMPT调控NAD+稳态水平并不为过。
▼图：NAD循环和年龄▼
通常在一定时期内（如几年内）NAD的氧化、还原态总量是基本保持不变的，即刻氧化态多还是还原态多和局部代谢情况有关。但NAD氧化还原态总量随着年龄是大体呈下降状态的，因此所谓补充NAD，指的是通过补充代谢网中的中间物质，最终提高整体NAD（氧化态和还原态总和）。
衰老个体的NAMPT功能低于年轻个体，这解释了为什么随着年龄增大，NAD诸多代谢物（或姑且称为“中间体”吧）水平会发生不同方向的变化。
▼不同年龄群体NAD+代谢物标准化丰度散点图▼
（横坐标为年龄）
NAM→NMN→NAD+，在发育成熟向死亡的进行过程中，NAM增多，NMN降低，NAD+大幅降低，都可用NAMPT功能降低解释。
02
年轻的血液
今年一篇声称年轻血液中eNAMPT酶能让老年动物恢复年轻表型的研究论文刷爆了朋友圈，读者皆恨自己不是富商巨贾，不能换血回春。该文研究对象为eNAMPT：在动物体内NAMPT按分布位置分为两种，细胞外（如血液中）NAMPT称eNAMPT（e=extracellular），细胞内NAMPT称iNAMPT（i=intracellular）。
合成NAD+、维持细胞内NAD+水平是我们认识NAMPT的因缘，准确地说这是iNAMPT的主要职能。iNAMPT在线粒体、胞浆、细胞核均有分泌，核心作用是收集细胞内NAD+的代谢“残渣”NAM合成NMN，经NMNAT酶催化生成NAD+再利用。由此可见，iNAMPT的功能与细胞能量、代谢稳态攸关。
一些读物将iNAMPT、eNAMPT混为一谈，其实二者功能有较大差别，可以说各司其职。例如，在血液中存在足够的eNAMPT酶，但哺乳动物血液NMN含量却低于仪器检测限，这并不是因为eNAMPT不具备催化能力，而是合成NMN需要消耗ATP、PRPP（磷酸核糖焦磷酸，是嘌呤核酸、嘧啶核酸从头合成、补救合成的必须物质），血液中这两种物质含量过低，达不到发生反应的要求，因此NAM难以在血液中合成NMN。
NAMPT的表达受哪些因素调控？
针对生物钟的研究意外发现了NAD+代谢与生物钟（昼夜节律）互相调节的关系：日出日落、睡眠活动、饥饿饱食，均能影响哺乳动物生物钟，而生物钟又调控其下游的物质的DNA转录（通过CLOCK:BMAL1复合体附着在下游物质DNA上决定是否启动转录），直接影响了被调控蛋白表达与否。而这些下游蛋白就包括NAMPT，因此NAMPT工作也遵循着昼夜节律，具有周期性。由此可推测NAD+的水平必然也与随着我们的活动和外界光线震荡调节了。
NAD+又如何反过来影响NAMPT？
生物钟与NAD+代谢的互相调节是个圈，NAD+水平高则SIRT1活性强，原来后者能附着于生物钟枢纽上，与CLOCK:BMAL1复合物一起调节NAMPT的DNA转录。
除了生物钟，还有炎症因子（如白介素IL家族、肿瘤坏死因子TNF家族）与一些广泛作用的激酶（PI3K、MAPK等）参与NAMPT的转录调控。
03
“双面”NAMPT：抗癌新靶点
“This energetic core axis is mainly controlled by the rate-limiting enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), an important oncogene contributing to tumor dedifferentiation.”
Lucena-Cacace, A., et al., NAMPT as a Dedifferentiation-Inducer Gene: NAD(+) as Core Axis for Glioma Cancer Stem-Like Cells Maintenance. Front Oncol, 2019. 9: p. 292.
对癌症的恐惧让我们下意识将它列为最可怕的疾病，但其实癌症的发生最主要的原因是——衰老。从理论上讲，放缓机体衰老速率就能一定程度预防肿瘤发生，然而多年来“不老”和“促癌”就像是一块魔方的两面，许多满足我们不老幻想的机制（如端粒酶激活）在正常细胞难以实现，反而在癌细胞常见，这看似矛盾，但也有理，因为癌细胞就是“不老”的极致。
癌症分为两种，实体瘤和血液学恶性肿瘤（俗称血癌）。
实体瘤研究表明，患者的NAMPT普遍过表达，包括结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、分化良好的甲状腺癌、黑色素瘤、胶质瘤和子宫内膜癌等。在实体瘤中，NAMPT高表达与肿瘤生长、转移及治疗预后差正相关。
而在血液学恶性肿瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤中，NAMPT也表达水平偏高；在这些血液科肿瘤中，NAMPT高表达与肿瘤是否更具侵袭性相关。
2019年的脑肿瘤的一篇综述更新道，NAMPT在促进肿瘤生长和去分化肿瘤中发挥关键作用，这是因为癌细胞基因修复、去乙酰化所需要的能源核心NAD+被NAMPT操控，NAMPT是促进中立分化的重要癌基因。
NAMPT水平与某些治疗药物（如阿霉素、紫杉醇、依托泊苷、氟尿嘧啶和异硫氰酸苯乙酯）的耐药性有关，近年来通过抑制NAMPT以增加化疗药物敏感度、杀死癌细胞已成为共识。这其中机制还未全明晰，但不少研究发现，NAD+缺失将诱导细胞凋亡，而癌细胞对NAMPT活性调节敏感，使用NAMPT抑制剂将导致癌细胞的NAD+耗竭，从而导致凋亡，或协同于化疗药物杀死癌细胞。已被研究的具体疾病包括白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、淋巴瘤。
正常细胞是否需要抑制NAMPT酶活性？
研究表明，NAMPT抑制剂对正常细胞线粒体NAD+水平无显著影响，主要对偏好糖酵解代谢类型的细胞作用显著，而癌细胞具有爱好糖酵解的特性（Warburg effect），因此不得不说，NAMPT如果能精确靶向肿瘤组织，将会是有希望的抗癌策略。
目前，已进入临床实验并完成第一阶段的NAMPT抑制剂有3种，APO866/FK866、GMX1778和GMX1777。
可惜的是因为毒性剂量太低，限制了其应用，因此进一步评估被终止（clinical trials.gov：NCT00457474、NCT00724841、NCT00432107、NCT00435084、NCT00431912）。
04
正常人的NAMPT表达受NAD等能量代谢、生物钟以及炎症等因素综合影响，是协调的、微妙的，没必要因为癌细胞中NAMPT过表达或抑制NAMPT辅助抗癌就如惊弓之鸟，望而生畏，因为癌细胞的能量代谢不可照常而论，NAD+需求增大是细胞癌变的结果，是肿瘤生长的需求。
至于用年轻血液的eNAMPT补充NAD+，这项动物实验结果没有错，但距离实施还需要很多验证和考量。首先，严格控制实验条件的小鼠和随心所欲的人类，在“实验条件”控制方面相去甚远，因此小鼠的结果就可能不适于人。其二，外来补充这种酶效果持续多久，是否影响机体本身NAMPT酶也不清楚。再者eNAMPT还有作为信号传递员的功能，影响脂代谢，姑且不论是否有比补充NAD前体更好的效果，可靠性和安全性就使其难有实际的运用。抗老之路很漫长很复杂，而我们的认识才刚开启，清晰客观认识热门抗衰老物质的多面性，有助于辨别适用环境，避免不良后果的发生。
