化疗药引发轴突退化，致使NMN堆积
近年来抗癌研究喜报频传，但最常用的还属化疗手段。该文对化疗的严重副作用，外周神经受损进行了机制解读；虽然至今化疗“伤神经”的机制还在完善，但我们已知道NMN“堆积”NAD耗竭是果不是因，而NMNAT功能受损至少是化疗该副作用的原因之一。
癌症的“癌”字真的很形象，数张贪婪的嘴，能把“金山银山”吃个精光，耗竭透支的机体最终因器官衰竭死去。癌症的病因一直未拨云见日，目前较大的声音是年龄：总体而言，癌症发病率与年龄正相关。
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不可否认我们正处于抗癌的黄金时期，免疫疗法喜报频传，被称为又一次抗癌革命，但是目前最常用的治疗手段还是化疗。
化疗指的是用细胞毒性的化学药物杀死癌细胞，该方法今已有七八十年历史，八十年前的方法现在仍是主流，侧面反映了上世纪攻克癌症的路走得多崎岖。
化疗意味着两个字：痛苦。化疗无差别损害增殖快的细胞，除了癌细胞，头皮、肠道、干细胞都十分活跃，因此也被化疗严重损害，病人出现脱发、腹泻恶心、免疫下降等副作用。
万幸的是，这些副作用大多随着疗程结束，好细胞按部就班，就可慢慢好转愈合，它们属于可逆的化疗副作用。
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化疗有较大概率诱导外周神经（PNS）损伤，这是大家早就关注却苦手多年的难题。这种神经损伤叫做CIPN（化疗诱导的外周神经损伤，chemotherapy-induced peripheral neuropathy），是进行性、难逆转的。
从轴突退化开始，患者常有感觉异常（麻木、刺痛），随着疗程继续，药物毒性累积，可发展为行动不便或残疾。
常见诱导CIPN的化疗药包括：铂基抗肿瘤药（特别是奥沙利铂和顺铂），长春花生物碱（特别是长春新碱和长春碱），埃坡霉素（伊沙匹隆），紫杉烷类（紫杉醇，多西紫杉醇），蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）和免疫调节药物（沙利度胺）。
其中胃肠肿瘤常用药奥沙利铂诱导CIPN概率高达90%。很多患者由于难以承受CIPN，不得不降低了化疗剂量，有甚者被迫中止疗程，权衡严重的CPIN和抗癌疗效，一直是肿瘤治疗让人头疼的事。
从前临床应对CIPN大多采用维生素B族、GSH（还原性谷胱甘肽）、钙镁合剂等，但没什么效果。2018年ASCO大会对CIPN治疗带来了新能量，单唾液神经节苷脂GM1（一种用于帕金森治疗的药物）已被III期临床证实具有预防奥沙利铂CIPN的功效，但在已经发生CIPN且不能停用奥沙利铂的情况下功效如何还在进一步研究中。
CIPN之难难在权衡治疗强度与痛苦，难在理解发病机制和关键分子，而NAD代谢过程在几年前被确认和CIPN有关，这个发现可能为未来临床CNPI的广泛防治带来曙光。
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NMNAT，是NAD补救合成途径中的酶，作用为催化烟酰胺单核苷酸（NMN）转化为NAD+，该酶在哺乳动物中有三中同源物，NMNAT1、NMNAT2、NMNAT3，其中NMNAT2在脑中大量表达，常见于胞质；NMNAT1主要表达在细胞核，NMNAT3主要存在于胞质、线粒体。
NMNAT除了在合成NAD、能量代谢中有重要地位，也被发现受压力、损伤诱导，并在损伤后维持神经生存功能有突出效用。
不少动物模型试验证明敲除NMNAT对哺乳动物神经系统造成损伤，过表达NMNAT有助于保护一些疾病模型小鼠的神经系统，目前普遍认为NMNAT是重要的神经保护物质。
（图：神经元结构）
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2015年一篇高被引文章曾写道：实验发现病理性轴突退化时局部NMN堆积不下，NAD+耗竭，当使用人为手段抑制NMN合成（使用FK866达成）或将NMN转变为NaMN（使用NMN deamidase达成）时，轴突获得显著的保护，存活时间大大增加。
这篇文章开启了NAD/NMN/NMNATs与轴突退化的研究潮，大家致力于研究谁是因谁是果，干预谁将会最有成效。虽然有一段时间大家认为NMN堆积是轴突退化的关键，毕竟“移除”NMN可以显著保护轴突，一份名叫current biology的生物学期刊甚至以《轴突退化：NMN多了有害？》为题刊登过dispatch。但对为什么NMN好像打开开关一样地触发轴突退化却难以回答。2019年，NMN被认为是通过激发SARM1（一种不好的蛋白）生成cADPR（一种Ca2+信使），最后造成细胞死亡。
虽然NMN如何触发轴突破碎才有了一个说法，但SARM1从十年前就与神经细胞的损伤、死亡联系在一起。SARM1可被称作轴突退化启动的刽子手不为过，但究竟是谁在神经疾病或化疗环境下对它发出了“消灭轴突！”的命令，还有待探索。
2016年，科学家使用不同的NAD前体模拟了胞内NMN、NAD高正常低水平的损伤神经模型，发现无论NAD+多或少，无论NMN多或少，均有办法人为保护轴突（且效果还很显著），因此NAD+被耗竭或NMN局部堆积，并不是最重要的轴突退化的原因，它们更像是结伴而来的“果”。
SARM1具有“吃掉”NAD+的能力，我们称能吃掉NAD的这种功能为NADase活性，这种能力平时被NMNAT家族扼住，化疗药毒性导致NMNAT受损，不能有效利用NMN合成NAD，也就是说这条平常流量最大的路，直接给炸毁了。雪上加霜的是神经受损后，会诱导SARM1表达，本来就合成困难，再加消耗增多，NAD+迅速耗竭，导致以轴突退化为先兆的神经变性。
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2018年，一流期刊PNAS说：倘若NAD代谢中的初始原料能绕过NMN所在的补救途径，通过其他方式合成NAD，轴突将受到良好的形态、功能保护，这种从旁合成稳住了NAD岌岌可危的代谢稳态，大大降低了长春新碱诱导的CIPN对神经元的伤害。
文中的“其他方式”指的是？当然是Preiss-Handler和de novo合成途径。
这两种途径分别以L-色氨酸、烟酸或烟酸核苷（NAR）为原料，经繁复步骤合成NAD+。在正常情况下，除了肝脏倾向于色氨酸途径（从头合成途径），消化道、脑、肌肉等组织都喜欢经补救途径（烟酰胺的“旧物回收”途径）合成NAD+，从头途径所供给的NAD和补救途径相比是很少的。
如果说神经节苷脂GM1是事前给神经细胞穿上“盔甲”，那从旁合成NAD就是绕过“地雷”以减少CIPN的伤害，二者皆是有希望的。不过在CIPN情况下，神经细胞的NMNAT即使受损，它们也不会聪明到自己绕过NMN所在补救通路合成NAD，因此人为临床干预化疗患者NAD合成方式是必须的。但介于目前对NAD代谢流、代谢物组织特异性研究才刚起步，虽然这是个实验阶段有很好结果的理论，能否进入临床还需要时间和更多研究考量。
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