来自诺贝奖的晚安，NMN改善睡眠的机制
睡眠问题是个复杂的问题，NMN（烟酰胺单核苷酸）对睡眠的机制调节是基于生物钟的震荡调节。许多人服用完NMN变困或者是精神，都是源于NAD+对生物钟的Reset。本文由海参整理阐述，Enjoy：
睡眠变好了，是很多人服用NMN后的感受，但背后的机制却很少被阐述。NMN调节睡眠是通过NAD+来调节生物钟，简而言之是：NAD+通过SIRT1调节生物钟，对昼夜节律颠倒或年龄增长引起的睡眠障碍都有帮助。当然，睡眠只是生物钟的一个方面，整个生命的节奏（精力、激素水平等）都受生物钟的调节。本文我们聚焦于NMN通过生物钟对睡眠的调节。
睡眠问题是个复杂的问题
据世界卫生组织调查，世界范围内约27%的人有睡眠问题，而我国有各类睡眠障碍者约占人群的38%。但是令人辗转难眠的夜晚背后，睡眠问题却非常复杂，不是本篇所能阐述的。而就睡眠干预机制而言，大家所熟知的褪黑素（脑白金）是从激素通路上调节，但这玩意儿不仅经常被滥用，还有个致命缺点：抑制生育能力/性欲，所以仅推荐由褪黑素分泌不足引起失眠的老年人服用。
NMN对睡眠的调节则是从生物钟角度。
来自诺奖的生物钟
地球自转带来白夜和夜晚的节律，地球上的生命也都适应了这个节律。包括人类在内的地球生命都进化出了生物钟，来适应昼夜变换。白天精神、夜晚困乏（夜行性动物相反）就是生命的节奏。而生物钟背后的生理机制非常复杂，三位科学家因对生物钟研究获得了2017年的诺贝尔生理或医学奖：美国遗传学家杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）、迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash），以及迈克尔·杨（ Michael W. Young）。
哺乳动物而言，生物钟受"下丘脑视交叉上核"（简称SCN）控制，它是一对位于视神经交叉处上方的细胞团。人体中SCN只有米粒大小，很难想象就是这样米粒大小的东西控制着我们的睡眠和清醒。一旦SCN遭到破坏，人体昼夜节律会彻底失调。
有三种回路共同负责调节昼夜节律：
正回路：启动并表达生物钟基因。具体过程为CLOCK和BMAL1形成二聚体(CLOCK:BMAL1) 并转录时钟基因。
负回路：阻断并抑制生物钟基因。具体过程为PER、CRY蛋白堆积至一定量时抑制CLOCK:BMAL1的转录活性，并抑制自身的转录。
互联回路：起活化或抑制BMAL1基因的作用。
这三种回路通过正反馈和负反馈这两种主要过程调节生物钟基因表达的蛋白质，简单来说就是多退少补，让生物钟得以周而复始地震荡。即使长期在没有光线的地方生活，生物钟也会按照这个规律震荡，可见其自我调控能力其实是很强大的。
生物钟的崩溃
大部分情况下我们能感受到生物钟脆弱的一面：长期不正常的作息规律、饮食、光线、年龄等因素都会干扰生物钟的平衡。这种失衡也不是随时随地都能感受到的，比如虽然科研成果告诉我们，开着灯睡觉会扰乱生物钟，导致容易变胖、小孩近视长不高等等，但短时间内伴着人造光源入睡顶多会让有些人的睡眠质量略有下降，长胖近视等变化是看不见摸不着的。
所以，如果你长期有睡眠障碍、睡眠质量差等问题，昼夜节律失调已经很严重了。
NMN改善睡眠的机制
服用NMN为什么能改善睡眠？
其实还是和NAD+的作用有关。NAD+和生物钟的关系大了，它和生物钟的相互作用表现在：NAD+的代谢受生物钟调控，反过来也对生物钟产生影响。来看下图这个圈：
首先，NAMPT（NAM合成NMN的酶）受到CLOCK：BMAL1调节，产生了昼夜节律性，导致NAD+水平和依赖消耗NAD+的反应（如去乙酰化）具有振荡特性。
NAD+是SIRT1蛋白的主要底物，NAD+水平的震荡也导致SIRT1水平具有振荡特性。
SIRT1能够将BMAL1和PER2去乙酰化，而这和CLOCK的乙酰化功能是拮抗的，所以SIRT1能抑制CLOCK-BMAL1介导的时钟基因的转录（负回路）。
还原型代谢产物NADH和NADPH能增强CLOCK-BMAL1二聚体与DNA的结合，而氧化型NAD+和NADP+则降低CLOCK-BMAL1二聚体与DNA结合的程度。
SIRT1去乙酰化活性的改变反过来影响包括NAMPT在内的一系列生物钟相关蛋白的表达。同时，NAD+被SIRTs消耗后的代谢物是NAM，NAM经NAMPT合成NMN。
看完这段绕口令，是不是头都大了？总结起来就是：
真正将NAD+补救途径的酶反馈通路和昼夜节律转录-翻译反馈回路联系在一起的是SIRT1，形成“NAD+——SIRT1——CLOCK：BMAL1——NAMPT——NAD+”的回路。因此干扰生物钟影响NAD+合成，干扰NAD+也对生物钟有影响。通过外源性摄入NAD+的前体NMN能够调节睡眠失常的人紊乱的生物钟，使其恢复正常的昼夜节律。
NMN对老年人睡眠的调节
和年轻人的睡眠障碍不太一样，老年人的睡眠其实是有规律的，但这种规律很不健康，很多上了年纪的人睡眠都有时间缩短、半夜多次醒来等特征。其实这也是昼夜节律有问题的一种表现，原因和NAD+的缺失离不开关系：随着年龄增长，振荡器和主时钟的NAD+水平下降，SIRT1水平下降，时钟基因表达下降，导致固有周期变长，适应性变差。
因此补充NAD+的作用是调整了生物钟的固有周期，使其适应性增强，最直接的体现就是很多老年人服用NAD+的前体后睡眠质量提高、更容易一觉睡到天亮。
生物钟意味着更多
生物钟会影响整个生命的节奏，睡眠只是生物钟的一个环节，NMN也会调节整个生命节奏。
